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优秀精品课件文档资料,第十二章 肿瘤遗传学,(cancer genetics),肿瘤泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物(neoplasm),分为良性肿瘤(benign tumor)和恶性肿瘤(malignant tumor),恶性肿瘤又称为癌症(cancer)。 肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体细胞,这些突变共同导致了细胞增殖的失控,结果形成大量细胞的集合肿瘤。,目前已发现的恶性肿瘤几乎涉及了所有类型的细胞、组织及器官系统。,家族性癌 (familial carcinoma) 一个家族的多个成员患有恶性肿瘤,而不一定是遗传性的,所患肿瘤种类各异。 癌家族 (cancer family) 一个家族中多个成员患有同一种遗传性恶性肿瘤。,第一节 染色体异常与肿瘤,一、肿瘤的染色体异常,Ph染色体 1960,Nowell 22)(22pter22q11:9q349qter),二、Ph染色体的发现及其意义,首次证明了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤之间的恒定关系,被认为是肿瘤细胞遗传学研究的里程碑。,Ph染色体,三、肿瘤中其他特异性标记染色体改变,1910, Rous, Rous sarcoma virus (RSV) 1969, Huebner & Hodaro, oncogene hypothesis 1970, Temin, provirus hypothesis 1970, Martin, v-src (viral oncogene, v-onc) 1971, Dresberg, v-src in RSV 1976, Bishop, C-SRC (cellular oncogene, C-ONC),一、癌基因的发现及识别,第二节 癌基因,癌基因(oncogene): 是指能引起宿主细胞恶性转化的基因。 原癌基因(proto oncogene, POG) 原癌基因多编码调控细胞生长的蛋白质,其功能或表达的改变可以自激活转变为癌基因,并诱导易感细胞出现肿瘤表型。,二、癌基因、原癌基因及其功能,生长因子 生长因子受体 信号转导因子 转录因子 程序性细胞死亡调节因子,癌基因的分类,1.突变 碱基替换 缺失 插入 2.基因扩增(gene amplification) 均质染色区(HSR) 双微体(DMs),三、癌基因的激活机制,均质染色区,双微体,3.染色体重排,转录激活 Burkitt淋巴瘤(BL) 75: t(8;14)(q24;q32) 14q32: IGH 16: t(8;22)(q24;q11) 22q11: IGL 9: t(2;8)(q12;q24) 2q12: IGK 8q24.1: C-MYC,融合基因(fusion gene) Ph chromosome (CML) t(9;22)(q34;q11) 9q34.1: C-ABL 22q11: breakpoint cluster region, BCR1 BCR1-ABL C-ABL:6 kb mRNA, 145 kDa pr. BCR1-ABL: 8.5 kb mRNA, 210 kDa pr.,肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)是一类存在于正常细胞中的、与原癌基因共同调控细胞生长和分化的基因,也称抗癌基因(anti-oncogene)或隐性癌基因(recessive oncogene)。,第三节 肿瘤抑制基因,一、肿瘤抑制基因的发现,1969, Ephrussi & Harris, 小鼠体细胞杂交实验 1971, Knudson, two-hit theory 1976, Francke, del(13q14) 1983, Cavenee, LOH of 13q14 1987, 李文华, rb,二、部分重要的肿瘤抑制基因,1.rb基因,定位于13q14.1 27个外显子 mRNA全长4.7 kb Rb蛋白由928个氨基酸组成,分子量为110 kD, 为一种核磷酸蛋白质 低磷酸化 抑制细胞增殖,2.p53基因,定位于17p13.1,11个外显子。 P53蛋白由393个氨基酸组成,分子量为53 kD, 为一种磷酸化蛋白质。 p53基因功能失活机制 p53基因自身突变,导致P53蛋白丧失与DNA结合的能力 MDM2癌基因的负调节 P53蛋白与癌蛋白之间的相互作用,3.WT1基因,定位于11p13,10个外显子,mRNA全长3kb, 转录本存在选择性剪接。 WT1基因表达具有组织局限性。,4.MTS1基因(p16基因),定位于9p21,3个外显子。P16蛋白由148个氨基酸组成,分子量为16 kD。 P16蛋白能抑制CDK4/CDK6介导的RB磷酸化。,5.MTS2基因(P15基因),定位于9p21,mRNA全长837 bp。 P15蛋白由137个氨基酸组成,分子量为15kD。,6.NF1基因,定位于17q11.2;mRNA全长1113kb, 编码区7.5kb。 NF1蛋白由2485个氨基酸组成。,8.p21基因,定位于6p21.1; P15蛋白由164个氨基酸组成,分子量为21 kD, 为P53的靶蛋白。 P21蛋白通过抑制cyclin-CDK复合物和增殖细胞核抗原的活性而直接作用在S期前或S期,阻止DNA的复制,抑制细胞增殖。,7.NF2基因 定位于22q12.2,9.p27基因 定位于12p13;cDNA全长594 bp P15蛋白由198个氨基酸组成,分子量为27 kD。 10.BRCA1基因 定位于17q21;22个外显子,mRNA全长7.8 kb。 BRCA1蛋白由1863个氨基酸组成。,11.BRCA2基因 定位于13q12-13;mRNA全长11 kb。 BRCA2蛋白由3418个氨基酸组成。 12.DCC基因 定位于18q21.3;29个外显子。 DCC蛋白是一种免疫球蛋白家族的跨膜蛋白。,13.APC基因 定位于5q21;15个外显子,mRNA全长8.5kb。 APC蛋白由2844个氨基酸组成,分子量为300 kD,功能涉及调节细胞粘附、细胞迁移乃至细胞凋亡。,14.p73基因 定位于1p36.33;13个外显子 P73蛋白分子量为73 kD。,15.NM23基因 NM23-H1 & NM23-H2, 均定位于17q21.3 NM23蛋白具有核苷二磷酸激酶的活性,还有嘌呤结合功能,是一种肿瘤转移抑制基因。,一、肿瘤发生的单克隆起源假说 肿瘤细胞是由单个突变细胞增殖而成的,也就是说肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群。,体细胞突变(somatic mutation) 克隆选择(clonal selection)模式,第三节 肿瘤发生的遗传学理论,二、肿瘤发生的染色体理论,肿瘤细胞来源于正常细胞,具有某种异常染色体的细胞是一种有缺陷的细胞,染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因。,“恒定或特异的”标记染色体,三、肿瘤发生的癌基因理论,人类肿瘤的发生发展与体细胞中累积的各种遗传学改变相关。这些遗传变异涉及染色体重排和癌基因的激活。 原癌基因是正常细胞中的一些基因,是细胞生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生了异常,就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化。,四、肿瘤发生的二次突变假说,遗传性肿瘤,非遗传性肿瘤,受精卵 一次突变体细胞 二次突变体细胞 恶性增殖细胞,受精卵 体细胞 一次突变体细胞 二次突变体细胞 恶性增殖细胞,五、肿瘤发生的多步骤遗传损伤学说,细胞增殖异常 干细胞化,正常细胞,细胞克隆性扩增 良性肿瘤形成,致癌因素,启动期,促进期,促癌因素,恶性肿瘤侵袭 与转移,恶性肿瘤形成,进展期,转移期,一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征,1.视网膜母细胞瘤(retinoblastoma, RB) MIM 180200 RB是一种胚胎期肾源性眼内恶性肿瘤,儿童早期即发病,发生率约1/210001/10000,多在4岁以前发病。 猫眼(Cats eye),前额突出、鼻根低且宽、鼻短呈球状、嘴大、上唇薄及耳垂突出。,第七节 遗传性恶性肿瘤,2.Wilms瘤(Wilms tumor, WT) MIM 194070 又称肾母细胞瘤(nephroblastoma)是一种婴幼儿常见的恶性胚胎肿瘤,由于保留有胚胎分化潜能的肾干细胞功能异常所致,发病率约为1/10000,占婴儿肿瘤的8%,3/4的肿瘤发生在4岁前,90%在20岁内发生。,Wilms瘤基因定位,WT1基因(MIM 607102):11p13 WT2基因(MIM 194071):11p15.5 WT3基因(MIM 194090):16q WT4基因(MIM 601363):17q12-q21 WT5基因(MIM 601583):7p14-p13,3.腺瘤性息肉综合征(APC) MIM 175100 成人早期继发多发性腺瘤性结肠息肉的结肠癌。息肉也可发生于上消化道,肿瘤可转移到脑、甲状腺等身体其他器官。,二、常染色体隐性遗传恶性肿瘤综合征,1.Bloom综合征(Bloom syndrome, BS) MIM 210900 身材矮小, 慢性感染, 免疫功能缺陷, 日光敏感性面部红斑, 轻度颜面畸形。,细胞遗传学改变 微核结构 频发的姐妹染色单体交换(SCEs) DNA的断裂性突变 四射体 基因定位 15q26.1;基因全长4.5kb,ORF长4251bp; 蛋白质为159 kD,1417个氨基酸残基,编码产物是RecQ DNA解链酶家族成员。,2.着色性干皮病(xeroderma pigmentosum, XP) MIM 278700 早发的起源于皮肤上皮外层细胞(鳞状细胞)或内层细胞(基底细胞)的皮肤癌。 有些患者还伴有生长迟缓、性发育不良、智力障碍、小头和神经性耳聋。 对光极敏感,皮肤、眼和舌部易受损,皮肤有许多色素斑点。,基因定位 XPA基因(MIM 278700):9q22.3 XPB基因(MIM 610651):2q21 XPC基因(MIM 278720):3p25 XPD基因(MIM 278730):19q13.2-q13.3 XPE基因(MIM 278740):11p12-p11 XPF基因(MIM 278760):16p13.3-p13.13 XPG基因(MIM 278780):13q33,
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