第三十七章 抗菌药物概论,病 原 体,病原微生物（细菌、螺旋体、衣原体、支原体、立克次体、真菌、病毒等）,寄生虫,恶性肿瘤细胞,抗肿瘤药,抗寄生虫药,抗微生物药,革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌： 鉴别细菌时，用龙胆紫初染，加碘液处理，再以酒精脱色，最后用稀酚红复染。凡染后菌体呈紫色的，称“革兰氏阳性菌”，包括葡萄球菌、链球菌、破伤风梭菌等；菌体呈红色或土黄色的，称“革兰氏阴性菌”，包括大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、脑膜炎双球菌等。,G+球菌：金葡菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎双球菌、表皮葡萄球菌 G+杆菌：破伤风杆菌、炭疽杆菌、难辨梭状芽胞杆菌、白喉杆菌 G-杆菌：大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌、沙门菌属（伤寒、副伤寒、肠炎杆菌）、志贺菌属（痢疾、福氏、鲍氏、宋氏菌）、克雷伯属（肺炎杆菌）、鼠疫杆菌、结肠炎杆菌、霍乱杆菌；流感杆菌、副流感杆菌、假单胞菌属（绿脓杆菌）、布鲁菌属、百日咳杆菌、军团菌属 G-球菌：脑膜炎双球菌，淋球菌， 分枝杆菌属：结核杆菌、麻风杆菌 螺旋体：梅毒、回归热、钩端螺旋体 立克次体：斑疹伤寒、恙虫病 支原体 衣原体,常见病原体种属,化疗 对细菌和其他病原微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗 化疗药 抗菌药 抗寄生虫药 抗肿瘤药 抗真菌及抗病毒药,化学治疗 (chemotherapy,化疗),耐药性,抗菌作用,致病作用,机体,抗菌药,病原体,宿主、抗菌药与病原体间的相互作用,抗病能力,体内过程,防治作用与不良反应,抗菌谱 抗菌范围 广谱抗菌药 四环素、氯霉素 窄谱抗菌药 异烟肼 抗菌活性 抑制或杀灭微生物的能力 抑菌药 四环素、红霉素 杀菌药 青霉素类、氨基糖苷类 抗生素 天然、人工半合成的抗生素,常用术语,最低抑菌浓度 (minimal inhibitory concentration , MIC) 药物可抑制培养基内细菌生长的最低浓度 最低杀菌浓度 (minimal bactericidal concentration, MBC) 药物杀死培养基内99.9%的细菌所需的最低浓度,化疗指数(chemotherapeutic index ) LD50/ED50或 LD5/ED95 抗菌后效应 （post-antibiotic effect，PAE） 将细菌暴露于浓度高于MIC的某种抗菌药后，再去除培养基中的抗菌药，去除抗菌药后的一定时间范围内（常以小时计）细菌繁殖不能恢复正常，该现象亦称抗生素后效应。,1.抑制细菌细胞壁合成 2.影响胞膜的通透性 3.抑制蛋白合成 4.影响叶酸代谢及核酸合成,抗菌药的作用机制,1.抑制细菌细胞壁合成,N-乙酰胞壁酸,胞浆,胞浆膜,胞浆膜外,环丝氨酸,N-乙酰胞壁酸五肽,N-乙酰胞壁酸五肽,N-乙酰葡萄糖胺,双糖五肽,双糖十肽,双糖十肽交叉联接,+,磷霉素,杆菌肽,-内酰胺类,2.影响胞浆膜（ 细胞膜）的通透性,多烯类: 真菌胞浆膜中的麦角固醇结合 多粘菌素: 细菌胞浆膜中的磷脂结合,3.抑制蛋白质合成 细菌核糖体为70s，由30s和50s亚基组成；哺乳动物细胞核糖体为80s,由40s和60s亚基组成 1.影响全过程 氨基糖苷类 始动复合物、终止子30S A位 2.与30S亚基结合 四环素类 氨酰基tRNA 3.与50S亚基结合 氯霉素、林可霉素、大环内酯类,磺胺类,二氢叶酸合成酶,二氢 叶酸,四氢 叶酸,合成 蛋白质,二氢叶酸还原酶,甲氧苄啶,4. 抗叶酸代谢,PABA,4. 抑制核酸合成 喹诺酮类 DNA回旋酶 利福平 与RNA多聚酶结合，阻碍mRNA合成 氯霉素、林可霉素 核糖体肽酰基转移酶,细菌的耐药性(resistance),1.固有耐药性(intrinsic resistance) 天然耐药性，基于药物作用机制，染色体介导的代代相传的耐药性 绿脓杆菌对氨苄西林、厌氧菌对氨基糖苷类 2. 获得耐药性(acquired resistance) 耐药基因后天获得,耐药性的产生机制,降低外膜通透性 革兰阴性菌膜孔蛋白数量、孔径减小 产生灭活酶 -内酰胺酶 氨基糖苷类钝化酶 氯霉素乙酰转移酶,改变靶位的结构 1.改变靶蛋白，降低与抗菌药的亲和力 2.增加靶蛋白的数量，维持微生物正常形态与功能 3.新合成功能正常、与抗菌药亲和力低的靶蛋白 加强药物外排作用 四环素类、氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素、 -内酰胺类 改变代谢途径,耐药方式,病原菌,抗菌药物,灭活酶,改变靶位结构,胞浆膜通透性,代谢途径,链霉素 利福霉素类 青霉素G,氨基糖苷类 四环素类 某些广谱青霉 素类及头孢类,磺胺类,-内酰胺酶 氨基糖苷类钝化酶 氯霉素乙酰转移酶,抗菌药的应用原则,1. 根据致病菌和药物的特点选用抗菌药 每一种抗菌药物各有不同抗菌谱与适应证。此外，还应根据病人全身情况，肝、肾功能，感染部位，药物代谢动力学特点，细菌产生耐药性的可能性、不良反应和价格等方面因素综合考虑。 2. 药物的预防性应用 对此均应严格掌握适应证，仅用于经临床实践证明确有效的少数情况。,3.抗菌药的联合应用 优点：发挥药物的协同抗菌作用以提高疗效；延迟或减少耐药菌的出现；对混合感染或不能作细菌学诊断的病例，联合用药可扩大抗菌范围；联合用药可减少个别药剂量，从而减少毒副反应。,联合用药的指征：病因未明的严重感染；单一抗菌药物不能控制的严重或混合感染，如肠穿孔后腹膜炎、感染性心内膜炎、败血症；长期用药细菌有可能产生耐药者，如结核、慢性尿路感染等；用以减少药物毒性反应，如两性霉素B和氟胞嘧啶合用治疗深部真菌，前者用量可减少，从而减少毒性反应；临床感染一般用二药联用即可，常不必要三药联用或四药联用。,抗菌药物依其作用性质可分为四大类：类为繁殖期杀菌，如青霉素类、头孢菌素类等；类为静止期杀菌，如氨基甙类、多粘菌素等，它们对静止期、繁殖期细菌均有杀灭作用；类为速效抑菌，如四环素类、氯霉素类与大环内酯类、类为慢效抑菌剂，如磺胺类等。联合用药可获得协同（+）、拮抗（+） 、相加（+）、无关或相加（+）四种效果。,4.防止药物的不合理应用 （1）病毒感染 （2）病因或发热原因不明 （3）局部应用 杆菌肽、磺胺米隆和磺胺嘧啶银 （4）剂量 （5）常规性使用广谱抗菌药或新上市的药物,5.其他因素与抗菌药的应用 （1）肾功能减退 肾功能减退时，避免使用主要经肾排泄且对肾有毒的药物，如两性霉素B、万古霉素及氨基苷类等。 （2）肝功能减退 避免或慎用氯霉素、林可霉素、红霉素、利福平、四环素类等。 （3）新生儿禁用氯霉素、呋喃类和磺胺类药物，以免造成灰婴综合征、溶血、核黄疸； 儿童应避免使用对生长发育有影响的四环素、氟奎诺酮类；孕妇应禁用四环素类、氯霉素、依托红霉素、氨基糖苷类、氟奎诺酮类、磺胺类,