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急诊科 抗生素的合理应用,新疆医科大学第二附属医院急救中心 董新玲,www.themegallery.com,Company Logo,内容,感染的有关概念 抗生素的分类 时间依赖型抗生素的药动学/药效学参数 临床常见抗生素的药动学/药效学参数 目前临床上抗生素的给药方式 不规范的给药方式所导致的后果 急诊科抗生素的合理应用,www.themegallery.com,Company Logo,抗菌药物,定义:系指具杀菌或抑菌活性、主要供全身应用的各种抗生素、磺胺药、异烟肼、咪唑类、硝咪唑类、喹诺酮类、呋喃类等化学药物。 抗菌药物临床应用管理办法的定义: 本办法所指抗菌药物,主要包括治疗细菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、真菌等病原微生物所致感染性疾病的药物,不包括各种病毒感染性疾病和寄生虫病的治疗药物。,www.themegallery.com,Company Logo,易混淆的几个概念,1.抗生素: 原指:在高稀释度下对一些特异微生物如细菌、真菌、立克次体、支原体、衣原体和病毒等有杀灭或抑制作用的微生物产物(次级代谢物)。 现在的概念还包括: 1.具抗肿瘤作用的微生物产物:如ADM; 2.半合成的衍生物:如氨苄、先V、RFP等; 3.具有免疫抑制作用的产物:如CsA,FK506等。 不包括:全合成抗菌药,如喹诺酮类、磺胺类等。,www.themegallery.com,Company Logo,易混淆的几个概念,2.抗感染药物:指具有杀灭或抑制各种病原微生物的作用,可以口服、肌注、静注等全身应用的各种抗生素、磺胺类和喹诺酮类药以及其他化学合成药(异烟肼、硝咪唑类、呋喃类等)。 不包括:消毒灭菌药如来苏儿、碘酊等。 与抗菌药物常彼此混淆,但抗感染药物的范围较广。,www.themegallery.com,Company Logo,易混淆的几个概念,3.抗微生物药物:与抗菌药物范围相似,但抗蠕虫药物一般不包括在内。 4.化疗药:是化学治疗药物的简称,指应用于临床一切具有化学结构的药物的统称。 误区:目前成为“抗肿瘤药物治疗”和“抗生素治疗”的专用名词。,www.themegallery.com,Company Logo,抗菌药物的作用机制,根据主要作用靶位不同,作用机制可分为: 干扰细菌细胞壁的合成,使细菌不能生长繁殖 -内酰胺类、磷霉素、杆菌肽 损伤细菌细胞膜,破坏其屏障作用 多肽类(万古霉素、多粘菌素) 多烯类(两性霉素、制霉菌素、咪康唑等) 影响细菌蛋白质的合成,使细菌丧失生长繁殖的物质基础 氨基糖苷类、四环素、氯霉素、大环内酯类、林可霉素等 抑制细菌核酸的合成,阻碍遗传信息的复制, 喹诺酮类、利福平 其他 抑制细菌叶酸代谢(TMP) 抑制结核环脂酸的合成(异烟肼、乙硫异烟肼),www.themegallery.com,Company Logo,常用术语,抗菌谱 一种化合物的抗菌作用范围(抑制或杀灭细菌作用) 抗菌活性 体外试验 活的微生物接种于培养基中,加适当浓度的抗生素,观察其对微生物繁殖的抑制和杀灭作用(MIC、MBC) 体内试验 实验化学治疗:以人工方法使实验动物感染,然后以抗生素治疗,观察微生物数目变化或动物死亡数及死亡时间的延长,以判断药物作用与疗效 抗生素后效应 指细菌与抗生素短暂接触后,当抗生素浓度下降(低于MIC 或消失后),细菌生长仍受到持续抑制的效应。 在设计给药方案与指导临床合理用药方面有重要意义,www.themegallery.com,Company Logo,www.themegallery.com,Company Logo,抗菌药物的体内过程,药物吸收 选择给药途径 血药浓度、感染部位、感染程度 药物分布 分子大小、血浆蛋白结合率、极 性(脂溶性、水溶性) 药物代谢 肝脏是药物代谢的主要场所, 脂溶性高的药物转化为水溶性物质而易于排出,(氧化、还原、水解与结合) 药物排泄 经肾脏和胆道排泄是抗菌药的重要排泄途径 非脂溶性药物在体内不被代谢,以原形药经尿排出,www.themegallery.com,Company Logo,吸收(absorption),吸收是药物在体内或给药部位进入血液循环的过程。 口服、舌下、肌肉、皮下等血管外给药途径必须经吸收过程。 与吸收相关的PK参数:,吸收速率常数(Ka) 吸收半衰期(T1/2) 生物利用度(F),达峰时间(Tmax) 血药峰浓度(Cmax) 首过效应(Fmet),www.themegallery.com,Company Logo,分布(Distribution),药物从给药部位吸收入血,再由血液循环运送到机体各组织、间质液或细胞液中称为分布。 与分布有关的PK常数 表观分布容积(apparent volume of distribution,Vd) 药物脂溶性愈低,蛋白结合率愈高,易保留于血浆,Vd相对较小,如磺胺类、青霉素类、头孢菌素类等;反之,Vd较大,如氟喹诺酮类、大环内酯类等,体内分布广泛。 血浆蛋白结合量(Dp) Dp/PT=D/KD+D,www.themegallery.com,Company Logo,代谢或生物转化(Metabolism orBiotransformation),许多药物在体内经肝脏或其他组织器官(如胃、肺、肠粘膜等)的药物转化酶作用。 第一步,相反应(phase reaction)可通过氧化、还原或水解,使多数药物灭活,少数反而活化; 第二步,相反应(phase reaction)与体内物质结合后使药物活性降低,极性增高,而有利于排出体外。 生物转化与排泄统称消除。,www.themegallery.com,Company Logo,肝微粒体细胞色素P-450酶系统 是促进药物生物转化的主要酶,称之肝药酶,现已发现70余种,因遗传多态性和其他影响因素(如年龄、疾病、营养),酶水平或活性的个体差异较大。 肝药酶易受药物的诱导或抑制或激活 如许多大环内酯类(如红霉素)和氟喹诺酮类(如依诺沙星)对肝药酶有抑制作用。利福平则有对肝药酶激活,加速代谢。,代谢或生物转化 (Metabolism or Biotransformation),www.themegallery.com,Company Logo,排泄(Excretion),大部分抗菌药物经肾排泄,部分经肝胆系统排出;尚可分泌至唾液、泪液、支气管分泌物、痰液、乳汁中。,肾排泄:,青霉素类和头孢菌素类大多品种、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、磺胺类等主要经肾排泄。 大环内酯类、林可霉素类等非主要经肾排泄,但也可在尿中达到较高浓度。 肾功能减退时,主要经肾排泄的药物消除半衰期(T1/2)延长,应适当调整剂量。,www.themegallery.com,Company Logo,胆汁排泄:,大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮、头孢曲松等主要或部分经肝胆系统排泄。 氨基糖苷类、氨苄西林、哌拉西林等在胆汁中可达一定浓度。,www.themegallery.com,Company Logo,抗生素后效应(postantibiotic effects, PAE)系指细菌与抗菌药物短暂接触,当药物清除后,细菌生长仍然受到持续抑制的效应,是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。 PAE的机理可能因药物清除后,药物在细菌靶位仍长时间结合,而致细菌非致死性损伤、恢复再生长时间延迟所致。,抗生素后效应(PAE),www.themegallery.com,Company Logo,抗生素后促白细胞效应(PLAE),指细菌与抗菌药物短暂接触后,产生非致死性损伤,由于细菌形态改变,可增加吞噬细胞的识别、趋化和吞噬作用,从而产生抗菌药物与吞噬细胞协同杀菌效应,使细菌恢复再生长时间延长。 PLAE是抗生素在体内PAE时间较长的主要机制。,www.themegallery.com,Company Logo,合理使用抗生素的概念,合理使用抗生素的临床药理概念为安全有效使用抗生素,即在安全的前提下确保有效,这就是合理使用抗生素的基本原则 。 首先要掌握抗生素的抗菌谱 根据致病菌的敏感度选择抗生素 根据感染疾患的规律及其严重程度选择抗生素,重症深部感染选择抗菌作用强,血与组织浓度均较高的抗生素 根据抗菌药物的药动学特点选择抗生素 严格掌握适应症,www.themegallery.com,Company Logo,全身性感染-发展趋势,人口老龄化(不仅限于西方国家) 医疗水平提高,生命支持治疗发展 免疫功能低下(肿瘤治疗、器官移植) 介入性技术和装置推广应用 细菌耐药性与院内感染增多,www.themegallery.com,Company Logo,机体因素,机体防御机能 体液免疫 细胞免疫 生理功能 老年人 生理功能减退和组织器官萎缩 新生儿 不同的生理、代谢过程 妊娠期妇女 生理学特点改变(血浆容量增多,血浆蛋白量减少,肾血流量,肾小球滤过率和肌酐清除率均增加,可使经肾清除药物清除加快,血浓降低) 局部因素 局部隐蔽脓肿、阻塞性病灶、感染部位异物,www.themegallery.com,Company Logo,ACCP/SCCM 联席会议定义,感染 对微生物的炎症反应, 或 微生物对正常无菌组织的入侵 全身炎症反应综合症 (SIRS) 体温、呼吸、脉搏及血像 全身性感染(sepsis) 感染加 2 SIRS 诊断标准,严重感染(severe sepsis) 全身性感染 器官功能不全 感染性休克 全身性感染 扩容后仍低血压 多器官功能不全综合症 (MODS),Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.,www.themegallery.com,Company Logo,全身性感染:一个复杂的疾病,Chest. 1992;101:1644-55. Crit Care Med. 2000;28:S81-2.,www.themegallery.com,Company Logo,SIRS,SIRS: 2个以上下述条件 体温 38C 或36C HR 90 呼吸20/min WBC 数 12,000/mL or 4,000/mL or 10% 未成熟中性粒细胞,Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.,www.themegallery.com,Company Logo,全身性感染:不仅仅是炎症反应,全身性感染: 确认或怀疑有感染 2个或多个 SIRS 标准,Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.,www.themegallery.com,Company Logo,严重感染,严重感染: 全身性感染伴有1个 以上器官功能不全 心血管 肾脏 呼吸 肝 血液 CNS 无法解释的代谢性酸中毒,Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.,www.themegallery.com,Company Logo,感染/创伤,SIRS,全身性 感染,严重感染,MODS,感染引起的SIRS,全身性感染的演变过程,具有二项以上下列临床表现: 体温 38oC or 36oC 心率 90 次/分 呼吸频率20次/分 白细胞计数 12,000/mm3 或 4,000/mm3 或幼粒细胞10%,www.themegallery.com,Company Logo,器官功能不全的表现,心动过速 低血压 CVP PAOP,黄疸 肝酶 白蛋白 PT,神志改变 昏迷 精神异常,呼吸急促 PaO2 70 mm Hg SaO2 90% PaO2/FiO2 300,少尿 无尿 血肌酐, 血小板 PT/APTT D-dimer,www.themegallery.com,Company Logo,严重感染的常规治疗,感染源的控制 抗菌素 循环支持 机
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