第四章 人工合成抗菌药,学习内容和要求,1. 掌握喹诺酮类、磺胺类、甲氧苄啶等常用药物的抗菌谱、临床应用及主要不良反应。 2. 了解其他人工合成抗菌药的抗菌特点及临床应用。,抗生素和人工合成抗菌药,抗生素:某些微生物产生的代谢产物或其人工半合成衍生物,具有抑制或杀灭其它微生物的作用。 人工合成的抗菌药：完全由人工合成的具有抑制或杀灭微生物作用的药物。,合成类抗菌药,1.喹诺酮类 2.磺胺类 3.甲氧苄啶类 4.硝基呋喃类 5.硝基咪唑类,第一节 喹诺酮类,喹诺酮类药物,第一代 萘啶酸（1962，已淘汰） 第二代 吡哌酸（1974） 第三代（含“F”） 1990年前上市 诺氟沙星（1979） 培氟沙星 环丙沙星 依诺沙星 氧氟沙星,第四代 （含“F”） 曲伐沙星（1997，肝毒，停生产） 莫西沙星 克林沙星,1990年后上市 左氧氟沙星 氟罗沙星 洛美沙星 托氟沙星 司氟沙星 那氟沙星 阿拉沙星 巴洛沙星 帕珠沙星 西他沙星 吉米沙星 替马沙星 （可致肾衰、肝脑毒性） 格帕沙星 （心血管毒性）,欧美已撤出市场,G-菌为主,G-菌G+菌,G-菌 G+菌 厌氧菌,12种,4种,注： 按国际非专用药名（INN）命名原则，氟喹诺酮类均采用“oxacin”定名，我国音译为“沙星”。,共同特点,1、抗菌作用 （1）抗菌谱广：G+、G-细菌、衣原体、支原体、分枝杆菌（环丙、司帕等） （2）作用机制独特（抑DNA回旋酶），与其他抗菌 药无明显交叉耐药性 （3）PAE较长 2、给药途径广（口服、注射均可）； 3、生物利用度较高，通透性较好，分布较广； 4、不良反应较小；,一 抗菌机制,2.改变细胞壁糖肽的构成 糖肽降解 菌体裂解 3.诱导DNA的紧急修复系统 DNA错误复制 基因突变,1.抑制细菌DNA回旋酶，干扰DNA复制（主）,喹诺酮类抗菌机制示意图,高度卷紧的DNA,松散的DNA,染色体实际长度,负超螺旋下的长度,DNA螺旋酶,喹诺酮类,二 耐药机制,细菌细胞膜通透性改变，使药物不能进入细菌胞体内或耐药菌外排药物低浓度耐药 细菌DNA回旋酶基因突变，使作用靶位构象改变高浓度耐药,G-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、 淋球强；绿脓（环丙、氧氟） G+菌：金葡、链球敏感 结核分枝杆菌（环丙、氧氟、左氧氟、司帕） 支原体、衣原体、立克次体敏感 对需氧及厌氧菌均有杀菌作用,三、抗菌谱：广谱、杀菌剂,需氧菌,厌氧菌,G+球,G+杆,G-球,G-杆,葡萄球菌属：金黄色、表皮、腐生葡萄球菌 链球菌属：肺炎球菌 丹毒、猩红热 ,1白喉杆菌；2炭疽杆菌,奈瑟氏菌属： 1淋球菌；2脑膜炎双球菌；3卡他莫拉菌,除常见的两种G+杆外，其余杆菌多为G-杆, 如伤寒、鼠疫、痢疾、绿脓、大肠杆菌等,1破伤风杆菌；2产气夹膜杆菌；3肉毒杆菌；4艰难杆菌；5放线菌,四、临床应用,目前临床主要应用抗菌活性强、毒性低的氟喹诺酮第三、四代类药物，这些药物临床主要用于： 1、泌尿生殖系感染 单纯性/复杂性尿路感染，细菌性前列 腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等显效 2、消化道感染 细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒 3、呼吸道感染 （肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感染 4 、骨骼系统感染 急慢性骨髓炎和化脓性关节炎 （首选） 5 、皮肤软组织感染 6 、其他 耐青霉素、头孢菌素及四环素的细菌感染 结核：氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）（二线药） 化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）,五、药代动力学特性良好 1)口服吸收好，血药浓度高（口服、注射制剂） 2)半衰期相对长 3)血浆蛋白结合率低，表观分布容积值较大 4)分布广泛，组织药物浓度高,六 不良反应,不良反应少，发生率平均约为5% 胃肠反应 中枢兴奋症状： 环丙沙星依诺沙星培氟沙星 机制：透过血脑屏障，阻断GABA与受体结合 防范：神经系统疾病及癫痫患者慎用,过敏反应 药疹、红斑、血管神经性水肿，少见光敏性皮炎 表现：光感性皮炎，皮肤红斑、灼伤和水疱 防范：避免直接暴露于阳光，慎用司帕沙星、洛美沙星；过敏史者禁用或慎用 其他 可能影响幼儿关节发育及有潜在致畸作用（动物实验），可致关节痛；孕妇与14岁以下儿童避免应用,吡哌酸（pipemidic acid）,第二代喹诺酮类代表药 G-杆菌：对大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌等有较强的抑制作用 用于G-杆菌所致泌尿道、肠道、胆道感染及中耳炎、鼻窦炎、前列腺炎等 口服吸收差，不良反应较多,氧氟沙星（ofloxacin，氟嗪酸）,第三代喹诺酮类 抗菌谱广，对厌氧菌，支原体、结核杆菌及铜绿假单胞菌作用良好 痰、尿液及胆汁中药物浓度高，可通过血脑屏障，尿液中浓度是喹诺酮类中最高； 用于用于临床各科：下呼吸道感染，耐药伤寒、淋球菌，衣原体或支原体混合泌尿系、胆道、腹腔及耳、鼻、喉科感染；难治性结核病；,左氧氟沙星（levofloxacin）,氧氟沙星左旋体，抗菌谱相同，抗菌活性、水溶性增强，不良反应是常用喹诺酮类药物中最少的,第三代喹诺酮类 抗菌谱最广，体外抑G-杆菌活性是喹诺酮类药物中最强（广谱、高效）， 对G-菌作用强，对耐药金葡菌、表葡菌，铜绿假单胞菌，淋球菌及流感杆菌、结核杆菌抗菌作用良好；对氨基苷类、第三代头孢菌素耐药G+及G-菌仍敏感 可用于各类感染,环丙沙星（ciprofloxacin，悉复兴）,曲伐沙星（trovafloxacin）,第四代喹诺酮类，对G-球菌和厌氧菌抗菌活性明显增强，是喹诺酮类中抗耐青霉素肺炎球菌、化脓性链球菌、粪肠球菌活性最高; 肝毒.,第二节 磺 胺 类,临床评价 第一个用于人体的抗菌药 抗菌谱较广 对流脑、鼠疫等感染性疾病具有独特的疗效 可人工合成，价廉，性质稳定，使用方便 不良反应较多 抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性，耐药菌株增多， 二线用药,抗菌谱较广（多数G+、G-菌）,敏感： 溶血性链球菌、肺炎链球菌；脑膜炎球菌、 淋球菌、鼠疫杆菌（链霉素首选） 次敏：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎 、 布鲁、流感、伤寒（SMZ）、 绿脓（SML、 SD-Ag） 沙眼衣原体 疟原虫（SDM） 无效：G+杆菌，立克次体、螺旋体、支原体,抗菌机制 抑制二氢叶酸合成酶 干扰二氢叶酸合成 抑制核酸、蛋白质合成 抑制生长繁殖,二氢蝶啶 + L-谷氨酸 + PABA,FH2合成酶,FH2,FH2还原酶,FH4,磺胺类,一碳 单位,嘌呤 嘧啶,核酸,二氢蝶啶+,P,谷氨酸,PABA +,G,P,PABA,PABA,G,二氢叶酸（FH2),FH2,PPABAG,P,S,G,P,P,S,G,G,S,正常 FH2合成,FH2合成 受阻,FH2合成酶,FH2合成酶,FH2合成,无合成,抗菌机制,磺胺类与PABA(对氨苯甲酸)结构相似 竞争性地结合并抑制FH2合成酶 抑制FH2合成 抑制核酸、蛋白质合成 抑制细菌生长繁殖,常用药物及临床应用,一、用于全身性感染的磺胺药：口服易吸收 根据t1/2长短分为三类： 短效类（24 h）：磺胺对甲氧嘧啶（SMD） 磺胺间甲氧嘧啶（SMM） 磺胺多辛（SDM，周效磺胺）,临床应用 短效：磺胺异恶唑(SIZ) 尿路感染 长效：磺胺甲氧嘧啶(SMD) 少用 中效：磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲恶唑(SMZ) SD 流脑首选 SMZ 泌尿道、消化道（伤寒）和呼吸道感染，常与甲氧苄啶合用 SD+链霉素 鼠疫,不良反应,肾脏损害 表现：结晶尿、血尿、管形尿，以SD常见 机制：其乙酰化物在尿中溶解度小，易形成 结晶，损害肾脏 预防：查尿常规；服等量NaHCO3；多饮水 血液系统损害 表现：红细胞、粒细胞、血小板减少 机制：抑制造血系统FH4合成 预防：查血常规；及时停药， 6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者慎用,肝损害 表现：黄疸，肝功能减退；急性肝坏死 机制：经肝脏代谢，肝中药物浓度高 预防：肝功能不全者禁用 核黄疸症 表现：新生儿致死性脑核黄疸症 机制：与胆红素竞争结合血浆蛋白，游离 胆红素增多，进入脑中胆红素增多 预防：新生儿、婴幼儿、孕妇禁用 过敏反应：皮疹、药热、血管神经性水肿及剥脱性皮炎、光敏性皮炎等，尤其服用长效类更易发生。,二、用于肠道感染的磺胺药：口服吸收少,三、外用磺胺药 磺胺米隆：对多种G+和G-菌有抗菌作用，尤对铜绿假单胞菌作用较强，且不受脓液、坏死组织及对氨苯甲酸等影响，用于烧伤及大面积创伤； 磺胺嘧啶银（SD-Ag）：对铜绿假单胞菌具有强大抗菌作用，并具收敛作用，既控制创面感染，又能促进创面干燥、结痂及早期愈合； 磺胺醋酰钠：对眼科细菌感染及沙眼衣原体抗菌作用较强，用于沙眼、结膜炎、角膜炎等,第三节 甲氧苄啶类,甲氧苄啶（trimethoprim, TMP）,又称磺胺增效剂 抗菌谱与磺胺甲噁唑相似，抗菌活性强 对大多数G+、G-菌敏感，但单用易产生耐药性 抗菌机制：抑制FH2还原酶，使FH2不能还原成FH4，妨碍核酸合成，抑制细菌生长繁殖。,二氢蝶啶 + L-谷氨酸 + PABA,FH2合成酶,FH2,FH2还原酶,FH4,磺胺类,TMP,一碳 单位,嘌呤 嘧啶,核酸,抗菌机制,选择性地结合并抑制FH2还原酶 抑制FH2还原成FH4 抑制核酸、蛋白质合成 抑制细菌生长繁殖,TMP与磺胺合用 药代动力学特性相似，抗菌谱相似，主要适应症相同； 双重阻断叶酸代谢； 增强抑菌作用，甚至出现杀菌作用； 减少耐药菌株产生； 减少不良反应发生； 减少磺胺和自身用量。,第四节 硝基呋喃类,呋喃妥因（nitrofurantoin, 呋喃坦啶）,抗菌谱：对多数G+和G-菌作用较强， 对铜绿假单胞菌无效 作用机制杀菌药 干扰细菌酶系 代谢紊乱或损伤DNA 临床应用：泌尿道感染（尿中浓度高） 不良反应：胃肠道反应，肺纤维化 禁用：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者、婴儿 （1月）及妊娠3个月孕妇,呋喃唑酮（furazolidone, 痢特灵）,对伤寒、副伤寒杆菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、霍乱弧菌、弯曲菌属、阴道滴虫有效 不易产生耐药性，无交叉耐药性 口服吸收很少（约5%），肠道药浓高 用于细菌性痢疾，霍乱等肠道感染，幽门螺杆菌所致胃窦炎 不良反应：胃肠道反应,第五节 硝基咪唑类,甲硝唑（metronidazole, 灭滴灵）,抗厌氧菌、贾第鞭毛虫、阿米巴原虫、滴虫，耐药性少 作用机制：体内转变成具有细胞毒作用的还原物质，抑制DNA合成，促进DNA降解，干扰厌氧菌生长繁殖，使细菌死亡 用于治疗和预防厌氧菌感染，阿米巴病，是治疗贾第鞭毛虫病、阴道滴虫病首选药,思考题,简述磺胺类药物及TMP的抗菌作用机制。 简述TMP与磺胺类药物合用的机制。,The End,