2015年性早熟指南解读,中山大学附属第一医院 陈秋莉,中国性早熟指南,病例1,女，8岁1月，乳房发育1周 家族史：THt 156cm 查体：Ht 125cm(-0.8SD),Wt 25kg 双乳B2 ，PH1，A1 问题： 1.是否性早熟 2.是否需要进一步检查 3.是否需要治疗 4.是否需要随诊,内容 CONTENTS,CPP定义,性早熟,性早熟：女孩8岁前，男孩9岁前出现第二性征发育 快进展型青春期 在性早熟界定年龄后出现性发育 但性发育过程中及骨骼成熟迅速 可影响最终成年身高者,乳房Tanner分期,B1期：未发育，乳房平 B2期:可触及乳腺结节在乳晕内，可有轻微触痛，乳晕无着色，乳头未增大 B3期：进一步增大，乳房和乳晕在同一丘面上，乳头开始增大突起于皮面，乳晕开始着色 B4期：继续增大，乳晕明显着色，并可见乳窦小丘，乳晕在乳房上形成第二个丘面隆起，乳头明显增大 B5期：乳房完成发育，如成人状，乳晕第二丘面消失,生殖器Tanner分期,G1期:青春前期状，睾丸容积2.5cm G2期：睾丸增大，容积在4-8ml，长2.5-3.3cm，阴囊皮肤变红，薄而松，阴茎略增大 G3期：进一步增大，容积10-15ml,长3.3-4cm,阴囊增大，色素深，阴茎增长，增粗，龟头增大 G4期：睾丸容积15-20ml，长4-4.5cm，阴茎进一步增粗，龟头显著发育，阴囊色素沉着并皱褶增多 G5期：睾丸容积25ml，长度4.5cm,发育完成呈成人状,Prader睾丸测试仪,青春期生长突增（PGS）,病例2,女，9月，乳房发育2月 查体：Ht 72cm（+0.3SD），Wt 9kg（+0.3SD）双乳B3/2cm，乳晕不黑，PH1,A1 检查：GnRHa激发：FSH 23.5U/L,LH 5.7U/L,AFP、HCG（-），子宫卵巢未发育，BA 9个月 问题： 1.是否中枢性性早熟 2.是否需要治疗 3.是否需要随诊,病例3,女，6岁9个月，乳房发育3月 近一年经常喝蜂蜜 查体：Ht 121cm(OSD),Wt 25kg(+1SD)双乳 B2/2cm,乳晕不黑，PH1，A1 检查：GnRHa激发，FSH0.3U/L,LH 0.22U/L(LH/FSH 0.73) AFP、HCG(-);卵巢1ml,可见卵泡，未发育，BA 7岁 问题： 1.是否中枢性早熟 2.是否需要治疗 3.是否需要随诊,内 容 CONTENTS,2. CPP诊断,中枢性性早熟CPP,儿科内分泌常见疾病之一： 发病率1/5000-1/10000，女孩是男孩的5-10倍 结果 1.成年身高的减损 性激素水平提高-线性生长和骨骼成熟的加速，提前 -生长时间减少 -成年矮身材 2.初潮早现：不能自理 心理影响 易受性侵犯,性早熟分类,按HPGA功能是否提前发动 1.中枢性性早熟（CPP） 2.外周性性早熟 3.部分性性早熟,CPP的诊断,CPP的诊断需符合以下标准： 1.第二性征提前出现：女孩8岁前，男孩9岁前出现第二性征发育。以女孩出现乳房结节，男孩睾丸容积增大为首发表现 2.线性生长加速：年生长速率高于正常儿童 3.骨龄超前：骨龄超过实际年龄1岁或1岁以上 4.性腺增大：B超女孩子宫、卵巢容积增大（1-3ml），且卵巢内可见多个直径4mm的卵泡；男孩睾丸容积4ml 5.HPGA功能启动，血清促性腺激素以及性激素达到青春期水平,HPGA功能评估,GnRH激发试验：金标准 激发药物：GnRH2.5ug/kg.次（100ug） 检测方法：免疫化学发光法（ICMA），峰值：60-120min 判断标准：LH5.0U/L，且LH/FSH峰值0.6 假阴性：病程较短的，乳房发育早期、未出现明显生长加速、骨龄未出现明显超前 一般乳房发育2-3个月检查，假阴性者密切随访性征发育情况、生长速率、骨龄等，必要时应重复进行GnRH激发试验。,病例4,女，7岁6月，发现阴毛生长1月 查体:Ht 127cm(+0.2SD),Wt 25kg(+0.2SD) 双乳B1,PH2,A1 问题： 1.是否中枢性性早熟 2.是否需要进一步检查 3.需要做什么检查,病例5,女，9岁，乳房发育9月 查体：Ht 130cm(-0.7SD),Wt 30kg(+0.3Sd) 双乳 B3/5cm,PH 2,A 1 检查：BA 11岁（Ht SDSBA -2.5SD ） 问题： 1.是否性早熟？诊断？ 2.是否需要进一步检查 3.是否需要治疗 4.是否需要随诊,性发育的顺序及进程,顺序：CPP是HPGA功能提前启动，与正常青春期一致 女孩：乳房发育阴毛、外生殖器的改变腋毛生长月经来潮 男孩：睾丸容积增大（4ml）阴茎增长增粗阴毛、腋毛生长及声音低沉、胡须遗精 进程：一般可持续3-4年，女孩每个Tanner分期约1年,性发育的顺序及进程,性发育顺序异常时需注意排除 外周性性早熟 如肾上腺肿瘤、McCune-Abright综合征等 不完全性性早熟 如肾上腺功能早现，单纯性阴毛早现，单纯性早初潮,性发育的顺序及进程,性发育进程异常时，应警惕： 慢进展型性早熟（slowly progressive precocious puberty）： 78岁发育，进程及骨龄缓慢，线性生长好 处理：坚持随访，必要时每半年复查骨龄，发现异常及时干预 快进展型性早熟（rapidly progressive puberty）： 8岁后发育，进程迅速，每个Tanner分期短（6个月） GV、BA，短期内BACA 骨骼早愈合最终成人身高 处理：可能需按性早熟方案处理,病例6,女，3岁，乳房发育4月 查体：Ht 100cm(+1.1SD),Wt 15kg (+0.5Sd)双乳B3/5cm,PH1，A1 检查：GnRHa激发，FSH 6.5U/L,LH 5.7U/L，BA 5岁 问题： 1.是否性早熟？诊断？ 2.是否需要进一步检查，若需要，做什么检查 3.是否需要治疗,病因诊断 表1 CPP的分类及病因,排除神经系统异常：头颅影像学检查,女孩CPP多件，其中80%90%为特发性CPP 6岁前中枢神经系统异常比例约为20% 年龄越小，影像学异常的可能性越大 男性CPP发病率低，25%90%器质性原因 2/3神经系统异常，50%中枢神经系统肿瘤 常规行头颅MRI检查：所有男性性早熟患儿 对年龄小于6岁的CPP女孩 68岁CPP女孩有神经系统表现或快速进展型,排除其他继发性CPP,先天性肾上腺皮质增生症 男孩外周性性早熟的最常见病因 睾丸容积不大或睾丸容积与阴茎发育水平不一致 血17羟孕酮、硫酸脱氢表雄酮、雄烯二酮、睾酮水平升高 McCune-Albright综合征 多见于女性，Gs基因缺陷 特点：性早熟、皮肤咖啡斑。多发性骨纤维发育不良三联征 可伴垂体、甲状腺和肾上腺异常，可有卵巢单侧囊肿,排除其他继发性疾病,家族性男性限性性早熟 LH受体激活突变，呈家族性 2-3岁时出现睾丸增大，睾酮水平明显提高，骨龄明显增速 原发性甲状腺功能减低 分泌TSH的细胞与分泌PRL、LH、FSH的细胞具有同源性，TRH同时也促进LH、FSH分泌 FSH和TSH的糖蛋白受体结构相似，甲低时僧高的TSH可穿黑色呢个类FSH样作用 不伴有线性生长加速及骨龄增长加快,排除不完全性性早熟,单纯乳房早发育 除乳房发育外，不伴有其他性发育的征象（GV，BA、阴道出血） 约15%左右会发展成CPP 追踪调查，常规随访性激素水平、生长速率、骨龄进展,性早熟检查,病史：起病时间和顺序，有无头痛、腹痛等症状，有无补品、避孕药等外源性雌激素接触史，家族史，母亲初潮年龄 体检：Ht，Wt，性征(B/G 、A、PH），牛奶咖啡斑 GnRHa激发：曲普瑞林2.5-3ug/kg,iH 60分钟后FSH、LH AFP+ HCG（排除分泌HCG的肿瘤，如生殖细胞肿瘤，如阴性，应做CSF、影像学检查） DHEA+雄烯二酮+17（OH）P（排除肾上腺疾病，如CAH肿瘤） 甲状腺功能（相对矮身材者） 一般情况：血尿常规，肝肾功能，血脂组合，空腹胰岛素、IGF-1 盆腔彩超（了解子宫、卵巢、卵泡大小） 单手正位片（BA） 垂体MRI：必要时,病例7,女，8岁，乳房发育1年 家族史：THt156cm 查体：Ht 140cm,Wt 35kg,双乳 B3，PH1，A1，余无特殊 骨龄：10岁 诊断？进一步检查？ 是否需要治疗？ 是否需要随诊？,内 容 CONTENTS,3.CPP治疗,病因治疗,继发性CPP 有CNS病变的CPP 手术或放疗 如鞍区肿瘤特别是出现神经系统症状的肿瘤多需手术 非进行性损害的颅内肿瘤或先天异常 如下丘脑错构瘤或蛛网膜囊肿等，则宜谨慎处理 继发于其他疾病的CPP 同时针对原发病治疗,GnRHa治疗,治疗目的：一直性发育进程 延缓骨骼过快成熟 改善最终成人身高 避免心理行为问题 治疗药物：GnRHa,GnRHa作用机制,与垂体前叶促性腺细胞的GnRHa受体结合 开始LH、FSH-过性（“点火效应”） 受体发生下降调节 抑制垂体、性腺轴 LH、FSH和性腺激素 一直性发育进程，延迟骨龄,促性腺激素释放激素类似物,“药物性性腺切除” 下丘脑-垂体-性腺轴功能恢复正常 （暂时且可逆）,停药后,几种GnRHa制剂及特点,几种主要的GnRHa制剂及剂量,GnRHa治疗指征,以改善成年身高为目的的应用指征： （1）CPP（快进展型）：性早熟患儿骨骼成熟和第二性征发育加速显著（超过线性生长加快程度） （2）预测成人身高而受损：预测成人身高3百分位数或遗传靶身高，骨龄身高身高的2个标准差（-2S） （3）快进展型青春期，在性早熟界定年龄后开始出现性发育，但性发育进程及骨骼成熟迅速，可影响最红成人身高者 （4）出现与性早熟直接相关的心理行为问题,不需治疗的指征,慢进展型性早熟（BACA）：预测成人身高无明显受损 骨龄虽然提前，但生长速率亦高于正常，预测成人身高无明显受损 单纯乳房早发育，HPGA未发动者 应定期复查身高和骨龄变化，随时评估治疗的必要性,GnRHa治疗应用指征改善终身高,注：青春发育是一个动态的过程，故对每个个体的以上指标需动态观察，对于暂不需治疗者均需进行定期复查和评估，调整治疗方案,身高净获,能改善成年身高，平均2年改善5-6,正相关 疗程 第一年GV 第二年GV BA/CA 停药至初潮间距,负相关 初治PAH 开始治疗年龄 治疗前有无初潮 乳房发育年龄,GnRHa剂量,首剂3.75mg,其后80-100 g/kg.4周或常规3.75mg,每4周一次 个别控制不良 缩短用药间期或超过标准剂量，但宜谨慎注意进一步评估诊断及病情,治疗监测,每3个月 性发育情况：乳房/睾丸 继续增大无效 阴毛 不直接受控于性腺轴，不代表失败，可能反映肾上腺发动 治疗中生长速度、HtSDS的改善情况 激素水平的随访 未达成共识 LH：激发值（第一次）/基础值、E/T在青春期前期值 每6个月 BA：了解BA、PAH的改善情况,治疗有效的指标,生长速率正常或下降 乳腺组织回缩或未继续增大 男孩睾丸容积减少或未继续增大 骨龄进展延缓 HPGA处于受抑制状态,治疗监测,需重新评估的情况（诊断？评估？） 后期出现的阴道出血 BA继续快速 LH、E/T不能一直在青春期前期值 生长速率显著下降（-2SD）,GnRHa治疗中的生长减速,原在高速生长中者治疗后回落是治疗有效的措施 提示性激素被有效抑制 从PHV回到青春期前的生长速度 治疗前骨龄11岁者一般PHV已过，已有生长减速，是生长板细胞增值能力的自然衰减 影响终身高的生长减速：GV4cm/y,GnRHa联合用药克服减速,联合应用不宜作为常规推荐 远期追踪研究确切效果 评价潜在的副反应 简历联合用药指征 预测成年身高严重受损者可联用rhGH,但需严密监测（GV4cm/年，且预测成年身高为矮身材者）,关于停针,一般以改善身高为目的的疗程为2年以