急性心肌梗塞的溶栓治疗,阜 外 医 院 刘 海 波,急性冠状动脉综合症（ACS）发病机制,斑块破裂血栓形成 ST段抬高者：基础病变常较轻，血栓持续闭塞，“红血栓” ST段压低者：基础病变常较重，血栓断续闭塞，“白血栓”,AMI治疗历程,1960s以前 保守治疗，住院死亡率可高达30 1960s CCU 有效治疗心律失常， 住院死亡率约为15 1980s 冠脉内及随后的静脉溶栓，住院死亡率10%左右 1990s 直接PTCA及/或支架置入， 住院死亡率5左右,溶栓治疗的理论基础,源于2个观察： 1. AMI早期闭塞性血栓的发生高； Dewood (1980)：AMI 24小时内冠造IRA闭塞者：6h为86；812h为68；1224h为64 2. 及时进行再灌注可中止心肌坏死的进程。 大多数AMI患者，冠脉闭塞是由血栓形成于破裂的斑块上所致。应用溶栓剂早期灌注可限制梗死面积，增加左室功能，并减低充血性心衰的发生，从而使急性期及长期死亡率下降。,凝血过程,3个步骤：因子激活成a，因子（凝血酶原）激活成a（凝血酶原），因子（纤维蛋白原）激活成a（纤维蛋白）。 因子的激活通过： 内源性途径（，）； 外源性途径（，）。 血小板（提供磷脂表明）在两途径中起重要作用,纤溶过程,激活物（溶栓剂） 纤溶酶原 纤溶酶 抑制剂 纤维蛋白（纤维蛋白原）降解产物,溶栓剂分类,按对纤溶酶激活方式分为： 直接： t-PA ,UK , scu-PA , APSAC 间接：SK 按对纤维蛋白的选择性分为： 选择性：t-PA, scu-PA 非选择性：SK，UK, APSAC,溶栓剂分代,第一代：UK，SK 第二代：t-PA, scu-PA 第三代： t-PA突变体等,各种溶栓剂简介(第一代),链激酶（SK） 由C组溶血性链球菌产生 半衰期1033分钟 需与纤溶酶原结合后才可激活纤溶酶原（间接激活作用） 用法：150万U，60分钟静滴 抗原性，过敏反应，低血压 FIB非特异性：血液循环（血浆）及血栓处纤溶酶原,各种溶栓剂简介(第一代),尿激酶（UK） 肾脏产生，可从尿中提取 血管内皮细胞可产生uPA，因而无抗原性 非特异性纤溶激活剂 用法：2.2万U/kg，30分钟静滴,第一代溶栓剂,第一代溶栓剂是有效的溶栓药 ，但其具有激活循环中纤溶酶原的特性(治疗剂量时)。由于血栓中纤溶酶原与血浆中者处于动态平衡状态，使血栓局部纤溶酶原逐渐耗竭，该现象称为“纤溶酶原窃取(偷窃)”现象，特别在使用SK 时易于发生，可消弱这些溶栓剂的治疗效果。另外SK有抗原性(免疫原性)可导致耐药及过敏反应。SK非特异性激活补体及缓激肽系统可致低血压。,各种溶栓剂简介（第二代）,茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物（APSAC） 理论上有选择性，临床未证实 半衰期95分钟，可静推，30毫克一次性 有抗原性,各种溶栓剂简介（第二代）,组织型纤溶酶原激活剂(t-PA, rt-PA) 人血管内皮合成 丝氨酸类蛋白酶 与纤维蛋白结合时活性加强（特异性） 半衰期短5分钟 加速给药法：100毫克67头30分钟，33后60分钟 TUCC给药法：8毫克冲击，42毫克90分钟,各种溶栓剂简介（第二代）,单链尿激酶纤溶酶原激活剂（scuPA） 1979年人尿中发现，UK前体 在血浆中无活性 不被PAI1抑制 选择性受剂量影响，最适剂量4070mg，60分钟IV 剂量大时选择性部分丧失 激活与FIB结合的纤溶酶原，同时于局部激活成UK r-PA被FIB D片断激活，而scu-PA被E片断激活 两者有协同作用（小剂量各10mg）,第二代溶栓剂,t-PA及scu-PA是纤维蛋白的特异性(选择性)溶栓剂，避免了体循环纤溶状态，据认为体循环纤溶状态是导致出血的主要原因。 但t-PA及scu-PA在治疗剂量时仍可产生轻度体循环纤溶状态。 而且t-PA脑出血发生率仍轻度高于链激酶(0.7对0.55%),第二代溶栓剂,第二代溶栓剂有4个重要的缺点( limitations) ： 1 90 TIMI 3级只有50，(1540不能早期再灌注) 2 获此前向血流平均约需45 3 10左右的再堵率(5-25%) 4 颅内出血并发率0.3-0.7% 溶栓治疗者的死亡率并不降低于未溶栓者的50以上,研发第三代溶栓剂,第3代溶栓剂： 研制目的：提高对FIB特异性；延长半衰期；减少出血 主要采用分子生物学及基因工程技术研发t-PA突变体，嵌合体（两种PA有效成分融合）及抗体标靶物,各种溶栓剂简介（第三代）,重组纤溶酶原激活剂（rPA） 半衰期15分钟 给药法：静推，1000万U两次，间隔30分钟 比t-PA更快恢复血流,各种溶栓剂简介（第三代）,nPA 野生型t-PA突变体 抗PAI1能力比t-PA强,各种溶栓剂简介（第三代）,TNKtPA 改变t-PA分子3个部位而产生的新分子 半衰期是rt-PA的5倍，可静推，3050毫克一次 纤维蛋白特异性较t-PA高,各种溶栓剂简介（第三代）,葡激酶（SAK） 1908年MUCK发现于金黄色葡萄球菌（血块溶解） SAK与纤溶酶原结合后遇FIB时才具纤溶活性（间接与特异性的基础） 血浆中SAK纤溶酶原复合物被2抗纤溶酶抑制 对富含血小板血栓亦有作用（与SK不同） 亦有抗原性 用法：20mg, 30分钟静滴,各种溶栓剂的特性区别,指标： 纤维蛋白的选择性 抗原性 副作用 纤溶酶激活方式 价格,各种溶栓剂的特性区别,纤维蛋白选择性： ： TNKtPA、 葡激酶、吸血蝠PA(vb-PA) ： t-PA + ：rPA、 scu-PA 、n-PA ：SK UK APSAC,各种溶栓剂的特性区别,抗原性：SK， 葡激酶， APASC 激活方式： 直接：t-PA家族(rt-PA, TNK-tPA, rPA, nPA), APSAC, UK, scu-PA 间接：SK， 葡激酶，吸血蝠PA,各种溶栓剂的特性,PAI1抗性： Yes: TNK-tPA No: rt-PA ? : r-PA, scu-PA, nPA, 葡激酶,vb-PA 是否基因改造： 是：rPA ,TNK-tPA, nPA 否：rt-PA(重组), 葡激酶(重组), scu-PA(重组), vb-PA, SK, UK,各种溶栓剂的特性,副作用：共同点是出血。脑出血： nPAt-PATNK-tPA 再堵 再堵后是否可溶栓，剂量如何？,溶栓剂给药途径,冠脉内给药：早年应用，适于SK或UK非选择性溶栓药，可减少剂量 SK：2万U冲击，24千U/分，再通后减半维持1小时，总量2550万U UK：4万U冲击，8千U/分，再通后减半维持1小时 静脉用药 适于所有纤溶剂 非选择性溶栓药SK或UK引起体循环纤溶现象 纤维蛋白原小于100毫克每分升易出血,溶栓治疗的适应症,AMI持续疼痛30分钟 心电图：ST段相邻两导联抬高0.1mv；新出现左束支阻滞 症状出现时间：最好6小时，次之612小时。12小时依情况定 晚期通畅的益处：作为形成侧枝的备用血管电稳定作用左室应力下降及降低室壁瘤形成减轻左室重构及扩张 当然再灌注越早越好,溶栓治疗的适应症,左倾 今后有效的溶栓治疗指症应为： 非常早期的AMI(75岁者 212h者 3束支阻滞者(诊断AMI有疑问) 4高血压或短暂心肺复苏者 目前认为：大多数这类患者可进行溶栓治疗。,溶栓治疗绝对禁忌症,活动性出血 怀疑夹层A瘤 最近有头部外伤或颅内肿瘤 出血性脑卒中史（原定小于半年） 2周大手术或创伤 凝血功能障碍,溶栓治疗相对禁忌症,高血压180/110mmHg 活动性消化性溃疡 脑血管意外史 正用抗凝治疗 延长CPR DM出血性视网膜病 怀孕 心原性休克？ # 以往为绝对禁忌症,溶栓过程中注意事项,争分夺秒，越早越好 迅速询问病史，有无禁忌症 查相关化验，凝血系统，血型 溶栓过程中密切观察症状和体征变化 查心肌酶变化（10小时后2小时一次）,溶栓治疗的疗效,溶栓剂与安慰剂比较： 1994 Lancet，荟萃分析，9个大临床试验 GISSI1， ISAN， AIMS， ISIS2， ASSET， USAM， ISIS-3，EMERAS， and latue 方法：随机纳入溶栓及安慰剂组 病例数：58600(总),溶栓治疗的疗效,病例特点： 68有ST段抬高，4新出现束支阻滞，其余为ST段压低或其它ECG不正常者 62 6小时内来医院，90患者100次/分),溶栓治疗的疗效,结果 1 .从ECG来说前壁ST抬高及束支阻滞者，死亡率降得最低，所有ST抬高者均从溶栓中获益。ST压低者，溶栓后死亡率上升。 2 越早溶栓获益越大，每延缓1小时， 死亡率增加2。 12h溶栓者几乎不获益 3 年轻者获益更大：按比例死亡率降低， 获益最大的为75岁者按比例死亡率降低最少，但其绝对死亡率降低与55岁者相似。,溶栓治疗的疗效,4低血压及心动过速者显著获益(与传统观念不同)，因而溶栓治疗实用于这些患者，特别在无急诊PTCA之可能的情况下。 5有OMI史及DM患者，亦从溶栓中获益。 6从绝对死亡率降低的角度看 4h内溶栓者 每1000人可多救活约30人。 6h内溶栓者 每1000人可多救活约20人 7溶栓组每1000人有3.9人发生额外脑卒中，多发生于01天，绝大多数为脑出血，在这4个人中， 2例死亡， 1例严重致残，1例不残。年龄大者易发生脑出血 55岁者，脑出血的增加可以忽略不计,溶栓治疗的疗效,溶栓剂与溶栓剂之间的比较 3个较早临床试验直接对比了不同溶栓剂之间的疗效 GISSI2研究 方法：20000例患者随机分为t-PA(100mg)组或SK(150万U)组，同时第2次随机分为肝素组(12500U 皮下Bid)或安慰剂组 所有患者接受阿司匹林治疗 36接受阻滞剂 结果：SK与t-PA组的死亡率分别为8.5%及8.9%.,溶栓治疗的疗效,ISIS3研究： 方法：46000例患者随机分为SK，APSAC 或t-PA组 结果：5周的死亡率分别为10.5%、10.6%及10.3% 出血性脑卒中的发生率t-PA及APSAC组略高于SK组(分别为0.7% 0.6% 及0.3%),溶栓治疗的疗效,GUSTO1研究： 唯一证实t-PA治疗后死亡率低于SK 者的试验 41021例患者随机分为4组：SK组(150万U)皮下肝素 SK静脉肝素加速t-PA疗法静脉肝素SKt-PA+静脉肝素 加速t-PA疗法：100mg的2/3剂量在头30分钟内给予，剩余1/3在后1小时给予,溶栓治疗的疗效,结果： 1t-PA死亡率(30天) 为6.3%，而SK及联合治疗组分别为7.3%及7.0% 2脑卒中，联合治疗组为1.64%,SK组为1.3% ，t-PA组1.55% 3亚组分析： 年龄75岁的患者中较高，但该组的死亡及非致命性致残脑卒中联合终点仍低于SK组,溶栓治疗的疗效,GUSTO造影亚组(2431例)研究显示： 1t-PA组IRA通畅率(81%)高于SK组(57%, P=0.001) 290 TIMI 3级血流t-PA组亦明显高于SK组(分别为54%及31),溶栓治疗的疗效,而IRA获得早期正常血流率与死亡率有重要关系： 闭塞组死亡率为8.9% TIMI2 级血流组为7.4% TIMI3级血流组为4.4%，显著低于前2组 其它研究亦证实血流率与死亡率的关系，这就是目前满意的溶栓治疗的目的是追求正常的血流再灌注(TIMI 3级)的原因,溶栓治疗的疗效,第三代溶栓剂与第二代比较：总体来说 TIMI 3级分别为60和50 病死率相近 TNK-tPA及r-PA可单剂或双剂注射 TNK-t-PA 脑出血发生率及其