抗凝、抗血小板治疗 在ACS中的应用,解放军第一五四中心医院 心内科 燕学波,动脉粥样血栓形成与心血管事件,正常,脂肪条纹,纤维斑块,粥样硬化斑块,斑块破溃/裂隙 和血栓形成,心肌梗死,缺血性脑卒中 TIA,危重的下肢缺血,临床无症状,心血管死亡,年龄增长,稳定性心绞痛 间歇性跛行,不稳定性 心绞痛,ACS,血小板聚集 形成血栓,血小板的粘附和激活,血流中的正常血小板,血小板粘附于损伤 的内皮表面并被激活,血小板,内皮细胞 内皮下腔,血小板粘附到内 皮下腔,血小板血栓,动脉血栓形成发病机制,Falk E et al. Circulation 1995; 92: 65771.,巨噬细胞,凝血激酶,纤维蛋白,聚集的血小板,BLOOD FLOW,动脉血栓形成发病机制,凝血与抗凝系统,内源性,外源性,Va,纤维蛋白,VIIIa,XIIa,XIa,IXa,VIIa-III,Xa,IIa,纤维蛋白原,蛋白C/蛋白S,组织因子途径抑制物,抗凝血酶,凝血理论的现代观点,不是一个简短的过程 启动因素是组织因子暴露 凝血酶启动血小板的活化 血小板表面是凝血活动的中心舞台 凝血因子的集合处 促使大量凝血酶产生 凝结物的产生分三步 I: 启动阶段 II: 爆破阶段 III: 形成阶段,Monroe DM et al. Arterioscler Thromb Biol 2002;22:1381-9,凝血酶 胶原 5-羟色胺 肾上腺素,血小板活化,活化的血小板,COX,ADP受体 拮抗剂,Gp IIb/IIIa 受体,抗血小板药物作用机制,ADP,GP IIb/IIIa 受体,TXA2,潘生丁,PDE,ADP,COX,Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199209 3:247-251.,P2T,Gi,TP/,Gq,?,Ca+,PIP2,IP3,PGI2,Gs,AC,ATP,cAMP,P2X1,Ca+,Ca+,胶原 凝血酶 TXA2,阿司匹林,氯比格雷/噻氯匹啶,ADP,抗血小板药物作用机制,抗血小板药物作用机制,阿司匹林作用机制,抗血小板药物作用机制,通过选择性与ADP受体不可逆结合阻断血小板聚集的进程,氯吡格雷作用机制,ADP,ADP,纤维蛋白原结合位点,氯吡格雷,氯吡格雷,纤维蛋白原结合减少,纤维蛋白原,血小板,Adapted from: Ferguson JJ. The Physiology of Normal Platelet Function. In: Ferguson JJ, Chronos N, Harrington RA (Eds). Antiplatelet Therapy in Clinical Practice. London: Martin Dunitz; 2000: pp.1535.,抗血小板,GP IIb/IIIa 受体拮抗剂作用机制,肝素与凝血因子的作用,AT-III结合 催化灭活含丝氨酸基团凝血因子（IIa、IXa、Xa、a 和 XIIa） 只有1/3肝素分子产生（只有含有特殊戊糖结构的肝素才能与AT-III结合）。 促进内皮细胞释放TFPI 灭活 组织因子+VIIa复合物 肝素辅助因子II结合 直接催化灭活IIa因子，此效应需要高浓度的肝素,普通肝素的局限性,由于与血浆蛋白的结合和通过网状内皮系统来清除，生物利用度差 (除大剂量) 不能抑制结合于血栓的凝血酶 抗凝效果不确定，剂量响应差 有天然抑制剂 (PF4) 需 aPTT 监测 疗效反跳，停药后缺血事件增加 血小板减少症,Braunwald Atlas. Vol VIII Figure 10-18,低分子肝素的优势,低分子肝素 1 长 固定 高 无需 低 小,抗 Xa:IIa 活性比值 血浆半衰期 清除速率 生物利用度 aPTT 监测 对 PF4 的敏感性 对血小板抑制作用,普通肝素 =1 短 不固定 低 需要 高 大,Antman 1998,急性冠脉综合症 UA/NSTEMI STEMI 介入治疗,相关疾病抗凝治疗进展,Cairns et al. Chest. 1998;114(5):611-633,UA/NQMI的推荐治疗,抗凝治疗 肝素、低分子肝素 抗血小板治疗 阿司匹林 噻氯吡啶 氯吡格雷 糖蛋白IIb-IIIa受体抑制剂,介入治疗 PTCA CABG 抗心肌缺血治疗 硝酸脂 -受体阻滞剂 钙拮抗剂 吸氧,急性冠脉综合征（ACS）治疗法则,体检,ECG监测,采血,无持续ST段升高,GPIIb/IIIa拮抗剂 冠脉造影,低危,高危,阳性,两次阴性,负荷试验、冠脉造影,低分子肝素 或普通肝素, 阿司匹林*, 氯吡格雷*, Beta受体阻断剂, 硝酸脂,第二次肌钙蛋白测量,* 除非计划5天内进行冠脉搭桥术.,Cairns et al. Chest. 1998;114(5):611-633,低分子肝素急性期抗凝治疗（08天） 低分子肝素延长期抗凝治疗（8天以后）,UA/NQMI的抗凝治疗,急性期抗凝治疗 低分子肝素与普通肝素比较,死亡/心梗终点（5项研究，N=12,171）,低分子肝素,普通肝素,OR,95% CI,FRIC,3.9%,3.6%,1.09,0.641.87,ESSENCE,1.1%,1.3%,0.83,0.431.58,TIMI 11B,1.7%,2.1%,0.79,0.501.24,FRAXIS,3.0%,3.1%,0.95,0.631.44,荟萃分析,2.2%,2.3%,0.88,0.691.12,0.1,1,10,低分子肝素更好,普通肝素 更好,Eikelboom et al, Lancet 2000;355:1936-1942,急性期抗凝治疗荟萃试验结果,“在UA/NSTEMI患者，急性期皮下LMWH与静脉普通肝素比较，其疗效至少等同或好于普通肝素，安全性相当，使用更方便”,UA/NQMI的抗凝治疗,低分子肝素急性期抗凝治疗（08天） 低分子肝素延长期抗凝治疗（8天以后）,急性期抗凝治疗停止后心血管事件出现反弹,未发生事件比例（）,P. Throux et al. N Engl J Med 1992;327:141-5z,肝素治疗停止,延长抗凝治疗时间的理论基础,急性期后患者仍处于不稳定的高危状态,延长抗凝治疗时间的理论基础,ACS患者血液持续处于不稳定的高凝状态,“发生不稳定心绞痛和急性心肌梗死的患者，急性期治疗后，其血浆中凝血酶原片断1+2和血纤维蛋白肽A（FPA）浓度依然显著高于稳定性心绞痛患者及健康个体（P0.001），这种不稳定的高凝状态会持续六个月”,Merlini PA, et al. Circulation. 1994; 90: 61-68。,延长抗凝治疗时间的理论基础,总结：延长抗凝治疗时间的理论基础,在冠状动脉事件发生后，部分患者升高的 凝血活性会持续存在3-6个月 急性期强化抗凝治疗停止后，患者自身的凝血活性的反应性升高 LMWH自身的优越性为延长期治疗提供了可能性,低分子肝素的临床研究解决的问题,急性期 处理,FRISC / FRIC ECCENCE / TIMI11B FRAXIS,FRISC II,导管室,急诊室,延长期 治疗,DREAM ,ACS的抗凝治疗,2002年ACC/ AHA指南推荐：,ACC/AHA UA/NSTEMI Guideline,“应在使用阿司匹林和或氯吡格雷抗血小板治疗的基础上，皮下注射低分子肝素或静脉注射普通肝素进行抗凝治疗 (I类指征、a级依据)”,ACS的抗凝治疗,LMWH抗凝是ACS治疗的重要部分，在此领域LMWH至少等同或好于普通肝素，安全性相当。 对于高危病人（TnT增高）或不能介入、需要药物治疗的病人、或等待介入的病人，有必要延长使用LMWH 的时间。 MI方面，LMWH与rt-pa 用于心梗溶栓治疗,与UF和rt-PA可进一步减少事件的发生。,ACS抗血栓治疗的建议（I类推荐）,应当迅速开始抗血小板治疗。尽快给予阿司匹林，并持续用药（证据水平：A） 对阿司匹林过敏或肠胃道疾患不能耐受阿司匹林的住院病人，应当使用氯吡格雷（证据水平：A） 对于早期非介入治疗的住院患者，应当在阿司匹林的基础上尽快加用氯吡格雷，至少一个月（证据水平：A），并持续9个月（证据水平：B）,ACS抗血栓治疗的建议（I类推荐）,计划行PCI治疗，应给予氯吡格雷至少一个月（证据水平：A），并持续9个月（证据水平：B） 服用氯吡格雷者，若准备作CABG手术，在手术前尽可能停用氯吡格雷5天，最好7天（证据水平：B） 除使用阿司匹林和（或）氯吡格雷进行抗血小板治疗外，应同时使用静脉普通肝素或皮下LMWH抗凝（证据水平：A） 准备行导管术和PCI者，除用阿司匹林和普通肝素外，应给予GP IIb/ IIIa受体拮抗剂；也可以在PCI之前用GP IIb/ IIIa受体拮抗剂（证据水平：A）,体检, ECG监测, 采血,无持续ST段升高,GPIIb/IIIa拮抗剂 冠脉造影,低危,高危,阳性,两次阴性,负荷试验 冠脉造影,肝素 (低分子或 普通), 阿司匹林, 氯吡格雷(波立维)*, Beta受体阻断剂, 硝酸脂,第二次肌钙蛋白测量,* 除非计划5天内进行冠脉搭桥术.,急性冠脉综合症治疗方案,反复发作的缺血 ST段动态变化 (ST段压低或 短暂的ST段抬高) 梗死后早期的不稳定心绞痛 心肌钙蛋白升高 血液动力学不稳定 主要的心律失常 (VF, VT) 糖尿病 ECG表现排除ST段变化,使用 GPIIb/IIIa拮抗剂 冠脉造影,高危患者的治疗策略,基 础 治 疗 阿司匹林, 氯吡格雷(波立维), Beta受体阻断剂(如无禁忌证), 硝酸脂，低分子肝素,无ECG变化 第二次肌钙蛋白测量: 阴性,停用肝素 口服阿司匹林, 氯吡格雷, Beta受体阻断剂, 必要时加用硝酸酯和钙拮抗剂,负荷试验 - 确立冠状动脉疾病(CAD)的诊断 - 评估将来事件的危险,低危患者的治疗策略,积极和全面地纠正危险因素 氯吡格雷: 75 mg/d，维持9至12月，和阿司匹林 75-100mg Beta阻断剂， ACEI 降脂药: HMG-CoA还原酶抑制剂,无持续ST段抬高ACS长期治疗,GPIIb/IIIa拮抗剂的临床应用,2007年中国不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南,UA/NSTEMI,准备行PCI的患者，除使用阿司匹林和普通肝素外， 还可使用GPIIb/IIIa受体拮抗剂，也可在开始PCI前 使用GPIIb/IIIa受体拮抗剂(a)。 持续性缺血，肌钙蛋白升高的患者，或者不准备行有 创治疗，但有其他高危表现的患者，除了使用阿司匹 林和LMWH外，并使用GPIIb/IIIa受体拮抗剂依替巴肽 或替罗非班(IIa)。,GPIIb/IIIa拮抗剂的临床应用,2007年中国不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南,UA/NSTEMI,己经使用普通肝素、阿司匹林和氯吡格雷，并且准备行 PCI的患者，使用GPIIb/IIIa受体拮抗剂。也可以只是在 PCI前使用GPIIb/IIIa受体拮抗剂(IIa)。 对于没有持续性缺血、并且没有其他高危表现的患者，或 不准备做有创治疗的患者，除了使用阿司匹林和LMWH以 外，使用依替巴肽或替罗非班(IIb)。,GPIIb/IIIa拮抗剂的临床应用,STEAMI,行PCI术的STEMI患者，推荐尽可能早期给予阿西单抗。 溶栓治疗的STEMI患者，前壁心肌梗死、年龄75岁、 没有出血危险因素可联合阿西单抗等；而年龄75岁， 不建议联合GPIIb/IIIa受体拮抗剂。,2004年ACC/AHAST段抬高心梗治