新型抗凝药物介绍新型抗凝药物介绍 华东医院华东医院 沈沈杰杰 内皮损伤诱发血栓形成示意图内皮损伤诱发血栓形成示意图 胶原胶原 组织组织 因子因子 凝血酶凝血酶IIa 血小板血小板 激活激活 凝血酶原凝血酶原II ADP TXA2 凝血凝血 瀑布瀑布 血栓血栓 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 血小板血小板 聚集聚集 Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428 抗凝血药物分类抗凝血药物分类 一、抗血小板类药物一、抗血小板类药物 二、抗凝血酶类药物二、抗凝血酶类药物 抗栓治疗抗栓治疗 抗血小板治疗：抗血小板治疗：动脉管腔小，压力高，血流速动脉管腔小，压力高，血流速度快度快， 剪切应力高，血小板易于聚集，容易形成剪切应力高，血小板易于聚集，容易形成血小板血小板血栓血栓 ，因此动脉血栓的防治应以抗血小板，因此动脉血栓的防治应以抗血小板为主。为主。 抗凝抗凝治疗：治疗：静脉管腔大，压力低，血流速度慢静脉管腔大，压力低，血流速度慢，血小，血小 板板不容易聚集，但易于触发、激活、启动不容易聚集，但易于触发、激活、启动内原内原性凝血性凝血 系统，形成纤维蛋白血栓，静脉系统系统，形成纤维蛋白血栓，静脉系统血栓血栓的防治主要的防治主要 针对凝血酶，所以也叫做抗凝治疗针对凝血酶，所以也叫做抗凝治疗。 抗栓治疗靶目标：血小板系统、凝血系统抗栓治疗靶目标：血小板系统、凝血系统 组织因子 血浆凝血级联反应 促凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原纤维蛋白 血栓 血小板聚集 GP IIb/IIIa 构象激活 胶原 血栓素A2 ADP AT 阿司匹林 氯吡格雷 普拉格雷 替格瑞洛 GP IIb/IIIa 抑制剂 比伐卢定 Factor Xa LMWH 肝素 利伐沙班利伐沙班 磺达肝癸钠 TRA 抗血小板治疗抗凝治疗 AT 一、抗血小板类药物一、抗血小板类药物 环氧化酶抑制剂：环氧化酶抑制剂：阿司匹林阿司匹林 ADP受体拮抗剂：受体拮抗剂：氯吡格雷、普拉格雷氯吡格雷、普拉格雷 替卡格雷、坎格雷洛替卡格雷、坎格雷洛 血小板糖蛋白血小板糖蛋白b/a受体拮抗剂受体拮抗剂: 替罗非班、依替巴肽、阿昔单抗替罗非班、依替巴肽、阿昔单抗 二、抗凝血酶类药物二、抗凝血酶类药物 维生素维生素K K拮抗剂：拮抗剂：华法林华法林 凝血酶间接抑制剂：凝血酶间接抑制剂：肝素、低分子量肝素肝素、低分子量肝素 凝血酶直接抑制剂：凝血酶直接抑制剂： DabigatranDabigatran（达比加群酯）、比伐卢定（达比加群酯）、比伐卢定 X X因子抑制剂：因子抑制剂： RivaroxabanRivaroxaban（利伐沙班）、（利伐沙班）、ApixabanApixaban（阿哌沙班（阿哌沙班 ） 抗血小板药物作用机制和药理学特性抗血小板药物作用机制和药理学特性 激活的血小板是激活的血小板是ACS中血栓形成的核心中血栓形成的核心 血小板经过血小板经过3个步骤，促使血栓形成个步骤，促使血栓形成 粘附粘附 激活激活 聚集聚集 斑块破裂导致血小板斑块破裂导致血小板 粘附粘附在暴露的血管内在暴露的血管内 皮下组织皮下组织 粘附的血小板被粘附的血小板被激活激活 激活的血小板不断激活的血小板不断聚集聚集，在受损部，在受损部 位聚合成由激活的致血栓性血小板位聚合成由激活的致血栓性血小板 膜构成的块状物膜构成的块状物 2 1 3 Vorchheimer DA, et al. Mayo Clin Proc. 2006;81:59-68; Davies MJ. Heart. 2000;83:361-366. 在激活及血凝块形成过程中，血小板形态的改变在激活及血凝块形成过程中，血小板形态的改变 Kuwahara M, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22:329-334. 流动的流动的 圆盘状血小板圆盘状血小板 滚动的滚动的 球形血小板球形血小板 半球状血小板半球状血小板 血凝块形成血凝块形成 摊开的血小板摊开的血小板 血小板激活，血小板激活， 释放释放ADP Storey RF Curr Pharm Des 2006;12:12551259 血小板抑制剂的靶点 血栓素血栓素 A2 5HT P2Y 12 ADPADPADP 5HT 血小板活化血小板活化 P2Y 1 5HT 2A PAR-1 PAR-4 致密致密 小体小体 血栓形成血栓形成 形状改变形状改变 aIIbb3 a IIb b3 纤维蛋白原纤维蛋白原 a IIb b3 聚集聚集 放大放大 Alpha 小体小体 凝血因子凝血因子 炎症介质炎症介质 TPa 凝血凝血 GPVI 胶原胶原 ATPATP P2X 1 阿司匹林阿司匹林 x 噻氯匹定噻氯匹定 氯吡格雷氯吡格雷 普拉格雷普拉格雷 活性活性 代谢产物代谢产物 x 替格瑞洛替格瑞洛 坎格雷洛坎格雷洛 依利格雷依利格雷 GP IIb/IIIa 拮抗剂拮抗剂 x x x 肝素肝素 比伐卢定比伐卢定,达比加群达比加群 磺达肝癸钠磺达肝癸钠 利伐沙班利伐沙班 阿哌沙班阿哌沙班 凝血酶凝血酶 x GP，糖蛋白，糖蛋白; PAR，蛋白酶激活受体，蛋白酶激活受体; TP, 血栓素血栓素A2 / 前列腺素前列腺素H2 阿司匹林阿司匹林 抑制环氧化酶抑制环氧化酶(COX) ，减少血栓素，减少血栓素A2(TXA2)形成形成(但同时抑制但同时抑制 前前 列环素列环素I2生成，不能形成胃黏膜的保护屏障生成，不能形成胃黏膜的保护屏障) 。 口服非肠溶制剂口服非肠溶制剂10分钟后即可起效分钟后即可起效(AMI时嚼服时嚼服)，出血时，出血时 间可以间可以 在在12天恢复，口服天恢复，口服710天达到最大抑制天达到最大抑制 。 小剂量就具有抗血小板聚集的作用小剂量就具有抗血小板聚集的作用(99%)。 代谢代谢: 替格瑞洛主要经替格瑞洛主要经CYP3A4代谢，少部分由代谢，少部分由CYP3A5代谢。替格瑞洛代谢。替格瑞洛 的主要代谢产物为的主要代谢产物为AR-C124910XX，经体外试验评估显示其亦具有活性，经体外试验评估显示其亦具有活性， 可与血小板可与血小板P2Y12ADP-受体结合。活性代谢产物的全身暴露约为替格瑞受体结合。活性代谢产物的全身暴露约为替格瑞 洛的洛的3040%。 排泄排泄: 替格瑞洛主要通过替格瑞洛主要通过肝脏代谢消除肝脏代谢消除，活性代谢产物的主要消除途径为活性代谢产物的主要消除途径为 经胆汁分泌。替格瑞洛的平均经胆汁分泌。替格瑞洛的平均t1/2约为约为7小时，活性代谢产物为小时，活性代谢产物为9小时。小时。 替格瑞洛替格瑞洛 可逆性可逆性P2Y12受体抑制剂的演变：受体抑制剂的演变： 从从ATP到坎格雷洛，再到替格瑞洛到坎格雷洛，再到替格瑞洛 ATP 是ADP诱导聚集的竞争性拮抗剂 ATP不稳定，效力低 寻找稳定的，高亲和力的类似物 取代第2位上的腺嘌呤 增加亲和力增加亲和力 取代三磷酸根上, 位上的甲基 增加稳定性增加稳定性 半衰期短半衰期短 CPTP 替格瑞洛 Van Giezen et al. Sem Thromb Haemost. 2005;31:195204. ATP: 三磷酸腺苷；ADP：二磷酸腺苷；CPTP：环戊基三唑嘧啶 替格瑞洛：双重作用机制替格瑞洛：双重作用机制 替格瑞洛通过血小板(P2Y12)途径和腺苷 (ENT-1) 途径起作用 噻吩并吡啶类药物只通过血小板途径起作用 CPTP (替格瑞洛) 噻吩并吡啶 (噻氯匹定, 氯吡格雷, 普拉格雷) 血小板途径 (P2Y12) 直接作用2,3 24小时全身抗血小板潜能4 可逆结合1 前体药物2,3,5 极小的全身抗血小板潜能6 共价结合2 腺苷途径 (ENT-1) 抑制ENT-1对腺苷的再摄取能够 加强局部腺苷反应711 无已知作用 1. van Giezen JJJ, et al. J Thromb Haemost 2009;7:15561565. 3. Schmig A. N Engl J Med 2009;361:11081111. 5. Husted S, et al. Eur Heart J 2006;27:10381047. 7. Nylander S, et al. J Thromb Haemost 2013;11:18671876. 9. Wittfeldt A, et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:723727. 11. Bonello L, et al. J Am Coll Cardiol; In press. 2. Wallentin L. Eur Heart J 2009;30:19641977. 4.Storey RF, et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:18521856. 6. Alexopoulos D, et al. Circ Cardiovasc Interv 2013;6:277283. 8. van Giezen JJJ, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2012;17:164172. 10. Armstrong D, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther;2014; 19(2):209-19. CPTP, 环戊基三唑嘧啶; ENT, 平衡型核苷转运载体. 替格瑞洛的血小板替格瑞洛的血小板(P2Y12受体受体) 途径途径 可逆结合 24小时全身抗血小板潜能 直接作用 115.815,022 有效日期至有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考仅供医疗专业人士参考 替格瑞洛可直接起效，替格瑞洛可直接起效， 而噻吩并吡啶类药物为前体药物而噻吩并吡啶类药物为前体药物 Schmig A. N Engl J Med 2009;361:11081111. CYP：细胞色素 P450 活性物质中间代谢产物前体药物 倍林达 氯吡格雷 15% 85% 无活性代谢物 无需代谢激活可逆结合 CYP依赖性 氧化作用 CYP依赖性 氧化作用 不可逆结合 P2Y12 替格瑞洛作用特点：起效快，逆转也快替格瑞洛作用特点：起效快，逆转也快 替格瑞洛与P2Y12受体50%结合和解离时间分别为3.8 0.9 min 和 13.5 1.9 min Becker RC, et al. Thromb Haemost 2010; 103: 535544. 0102030405060 0 25 50 75 100 125 t1/2 时间(min) K 解离 0102030405060 0 25 50 75 100 125 t1/2 时间(min) K 结合 特异性结合(%) 特异性结合(%) 替格瑞洛较氯吡格雷更快速起效，替格瑞洛较氯吡格雷更快速起效， 为急诊为急诊PCI赢得时间赢得时间 41% 8% 88% 38% *替格瑞洛 vs 氯吡格雷： P5.2 增加出血时间3.5倍的剂量 产生50%抗栓效果的剂量 2.3 来自狗模型的动物实验 100 75 50 25 0 4.75 6.00 3.50 2.25 1.00 100100.10.01 -25-0.25 100 75 50 25 0 4.75 6.00 3.50 2.25 1.00 10.001.000.100.010.00 -25-0.25 血流(对照组%) 出血时间(增加倍数) 出 血 时 间 ( 增 加 倍 数 ) 血 流 ( 对 照 组 %) 倍林达(g/kg/min) 氯吡格雷(mg/kg IV) 血流(对