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资源描述
细胞的信号转导,信号转导(signal transduction):细胞之间的信号分子与靶细胞的受体特异性结合,通过信号转换系统把细胞外信号转变成细胞内的信号,从而使细胞对外界信号作出适当的反应。这种由细胞外信号转变成细胞内细胞内信号的过程称为信号转导。,信号分子 (signal molecule),受体 (receptor),信号转导通路 (signal pathways),一、信号分子 是与受体特异结合,通过受体介导对细胞产生效应的分子,又称配体(ligand)。,物理性的信号:光、热、电流。,化学性的信号:短肽、蛋白质、CO、NO、氨基酸、核苷酸、脂类和胆固醇衍生物等。,1. 脂溶性信号分子:固醇类激素、甲状腺素、 NO,2. 水溶性信号分子:如,神经递质、水溶性肽类激 素、 生长因子等(第一信使),第二信使:细胞膜受体被激活后,在细胞内产生的能介导信号转导通路的活性物质,如cAMP, cGMP, Ca2+, DAG, IP3等。 第二信使的作用:对细胞外信号起转换和放大。,二、受体(receptor),受体:能识别和选择性结合信号分子(配体),将细胞外信号转变成细胞内信号,引起胞内生物学效应的蛋白质。,1. 配体结合区域,2. 效应区域,受体的结构,受体,去,: 为DNA结合蛋白,与胞外亲脂性 信号分子结合,作为转录因子参 与基因表达调控。,(一)细胞内受体,(二)细胞膜表面受体,:镶嵌在膜上的糖蛋白,接受水溶性信号分子。,(一)细胞内受体 (二)细胞膜表面受体,3. 具备酶活性的受体,胞外域 跨膜域 胞内域,1. 离子通道型受体,2. G蛋白偶联受体,受体组成,1.离子通道型受体,型: 烟碱型乙酰胆碱受体 型: 光受体 嗅神经受体 型: 肌浆网膜上的Ca2+通道,信号分子:神经递质,2.G蛋白偶联受体 (G protein-coupled receptor, GPCR),一条多肽链(400-500aa)七次跨膜形成的糖蛋白。N端在细胞外,C端在细胞内。,信号分子:多种激素(肾上腺素和胰高血糖素)、神经递质、神经肽、光、气味分子等。,配体与受体结合激活受体 激活G蛋白 产生第二信使。,G蛋白,结构,静息状态,活化状态,( guanylate binding protein,G protein ),(1)由、 亚基 组成异三聚体。 (2)亚基具有结合GDP 或GTP能力,还具有 GTP酶活性。 (3)通过构象改变调节效 应蛋白的活性,实现 信号传递。,G蛋白:是指能够与鸟苷酸结合的蛋白质的总称。,功能,G蛋白,( guanylate binding protein,G protein ),功能,G蛋白,( guanylate binding protein,G protein ),功能,G蛋白,( guanylate binding protein,G protein ),功能,G蛋白,( guanylate binding protein,G protein ),功能,pi,G蛋白,( guanylate binding protein,G protein ), 激动型G蛋白(Gs) 抑制型G蛋白(Gi) 磷脂酶C型G蛋白(Gq),GDP,GDP,G蛋白,功能,G蛋白介导的信号通路,AC,PLC,cAMP信号通路,磷脂酰肌醇信号通路,cAMP,细胞胞内反应,AC, cAMP信号通路,PKA,底物蛋白,(Gs),腺苷酸环化酶,(adenylate cyclase , AC), 分布于几乎所有细胞质膜 G蛋白效应蛋白之一 调节胞内cAMP水平,磷酸二酯酶,cAMP,ATP,cAMP,cAMP,细胞胞内反应,AC, cAMP信号通路,PKA,底物蛋白,(Gs),蛋白激酶A,调节亚单位,催化亚单位,cAMP分子,cAMP-调节 亚单位复合体,活化的催化亚单位,+,C,C,R,R,R,R,C,C,激酶活性,(protein kinase A,PKA), PKA的作用,(1)调节预存蛋白的活性,PKA对预存蛋白活性的调节,底物蛋白,组蛋白,失去对转录 的阻碍作用,核蛋白体蛋白,细胞膜蛋白,心肌肌原蛋白,底物蛋白,磷酸化的作用,生理意义,DNA进行转录,加速翻译,促进蛋白质的合成,膜蛋白构象 及功能改变,改变膜对水及 离子通道的通透性,微管蛋白,构象和功能改变,影响细胞分泌,易与Ca2+结合,加强心肌收缩, PKA的作用,(1)调节预存蛋白的活性,(2)调节基因表达活性,结构基因, , ,细胞核,DNA,蛋白质,PKA对基因表达的调节作用, PKA的作用,(1)调节预存蛋白的活性,(2)调节基因表达活性,cAMP,细胞的胞内反应,AC, cAMP信号转导通路,PKA,底物蛋白,某些激素通过cAMP诱导的细胞反应,ATCH: 促肾上腺皮质激素,Gs,Gi,G蛋白介导的信号通路,AC,PLC,cAMP信号通路,磷脂酰肌醇信号通路,磷脂酰肌醇(PIP2) 信号通路,DAG IP3,二磷脂酰肌醇(PIP2),磷脂酶C,PLC,DAG,IP3的 功 能,DAG:在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活PKC,IP3 :与内质网和肌浆网上的受体结合,促使细胞内 Ca2+释放,Ca2+ /钙调素(Ca2+ CaM),Ca2+CaM可以激活蛋白激酶或磷酸酶,从而磷酸化相应的底物蛋白,实现对细胞代谢活动的调节。如,环核苷酸磷酸二脂酶(PDE)。,CaM,CaM与靶蛋白结合,2. Ca2+钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径,磷脂酰肌醇信号途径:,信号分子,G蛋白,磷脂酶C(PLC),G蛋白偶联受体,PIP2,IP3,DG,胞内Ca 2+,活化钙调蛋白(CaM),激活蛋白激酶或磷酸酶,糖原分解 微管解体,活化PKC,底物蛋白磷酸化,分泌、肌肉收缩、 细胞增殖、分化,IP3 / Ca 2+,DG/PKC,组胺释放 平滑肌收缩等,G蛋白作用的效应蛋白 离子通道 腺苷酸环化酶 磷脂酶C 磷脂酶A2 磷酸二脂酶C2,(一)G蛋白偶联受体介导的信号转导通路 1.cAMP信号通路 2.磷脂酰肌醇信号通路 (二)催化型受体介导的信号转导通路 1.受体酪氨酸蛋白激酶信号通路 (三)其他 1.cGMP信号通路,五、信号转导的终止,1、作为第一信使的信息分子很快被降解或重吸收 受体被内吞而失去作用。 2、与G蛋白或Ras蛋白结合的GTP被水解成GDP失活 3、第二信使被降解 PDE(环核苷酸磷酸二酯酶) 降解cAMP生成5-AMP 终止cAMP的作用 信号终止障碍可导致疾病的发生。,六、受体异常引起的疾病,(一)受体异常与疾病 遗传性受体病: 家族性高胆固醇血症,因低密度脂蛋白受体编码基因突变,血浆中LDL不能进入细胞代谢(LDL与胆固醇结合成颗粒),血浆中胆固醇不能被细胞利用而浓度升高。,(二)自身免疫性受体病: 自身产生抗受体的抗体,使受体失去功能。 1.重症肌无力 患者胸腺上皮细胞及淋巴细胞内含有与AChR3结构相似的物质而产生抗AChR的抗体,干扰ACh与受体的结合,同时还能促进AChR分解,并从肌肉表面消失(受体减少一半以上) ,肌肉收缩无力。,(三)G蛋白功能异常与疾病 霍乱: 霍乱弧菌产生的外毒素,不可逆的结合在亚基上,使亚基与、亚基分离,并丧失了GTP酶的活性。因此G处于不可逆激活状态,不断刺激AC产生大量的cAMP,导致小肠上皮细胞通道蛋白持续开启,大量离子和水转运入肠腔,引起严重的腹泻。,(四)G蛋白偶联受体相关的疾病,病因: 1)编码抗利尿激素受体基因突变,在受体mRNA中引入一个终止密码子,多肽链合成过早终止,使受体分子变短。,先天性肾原性尿崩症(CNDI),病因:,2)弱化突变,第三跨膜片断和第二胞内环之间连接部位出现一个氨基酸置换,不能结合G蛋白。,(五)继发性受体病 患者因受体前、受体、受体后异常导致细胞对胰岛素的反应性降低。机体代谢紊乱引起。 肥胖引起胰岛素受体活性下降,引起糖尿病。,(3)受体酪氨酸激酶,RTK是单次跨膜螺旋受体蛋白。,胞外区:配体结合域,起受体作用。,跨膜区:单次跨膜的疏水螺旋区。,胞内区:含有酪氨酸激酶活性的细 胞内结构,有自磷酸化位点、 激酶功能域。,3. 单个跨膜螺旋受体,酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase,TPK)受体型(催化型受体),非酪氨酸蛋白激酶受体型,转化生长因子(transforming growth factor ,TGF)受体,与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性,如胰岛素受体 表皮生长因子受体。,与配体结合后,可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性,如生长激素受体、干扰素受体。,非酪氨酸蛋白激酶受体型,酪氨酸蛋白激酶受体型,酪氨酸蛋白激酶受体型,自身磷酸化(autophosphorylation) 当配体与单跨膜螺旋受体结合后,催化型受体大多数发生二聚化,二聚体的酪氨酸蛋白激酶被激活,彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化,这一过程称为自身磷酸化。,该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关。,非酪氨酸蛋白激酶受体型,TPK受体的下游分子常含有,SH2结构域(Scr homology 2 domain) 与原癌基因scr编码的2结构域同源的结构域。此结构域能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合。 SH3结构域 能与富含脯氨酸的肽段结合。,PH结构域(pleckstrin homology domain) 能识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽,并与之结合; 能与G蛋白的复合物结合; 还能与带电的磷脂结合。,TGF的型和型受体,转化生长因子受体,4. 具有鸟苷酸环化酶活性的受体,(二)胞内受体(intracellular receptor),位于细胞浆和细胞核中的受体,全部为DNA结合蛋白。 胞内受体通常为反式作用因子,当与相应配体结合后,能与DNA的顺式作用元件结合,调节基因转录。 能与胞内受体结合的信息物质有类固醇激素、甲状腺素、维生素D3和维甲酸等。,高度可变区,位于N端,具有转录激活功能,DNA结合区,位于中部,含有锌指结构,激素结合区,位于C端,结合配体或热休克蛋白,含有核定位信号,使受体二聚化,激活转录,铰链区,含有核定位信号,二、受体作用的特点,1. 高度专一性,2. 高度亲和力,3. 可饱和性,5. 特定的作用模式,4. 可逆性,配体受体结合曲线,肾上腺素对糖原磷酸化酶的调节作用,受cAMP调控的基因中,在其转录调控区有一共同的DNA序列(TGACGTCA),称为cAMP应答元件(cAMP response element , CRE)。 可与cAMP应答元件结合蛋白 (cAMP response element bound protein,CREB)相互作用而调节此基因的转录。,(2) 对基因表达的调节作用,活化PKA,基因转录,cAMP,配体,G蛋白偶联受体,G蛋白,AC(效应蛋白),基因调控蛋白活化,cAMP信号转导通路的反应过程,PDE(环核苷酸磷酸二酯酶) 降解cAMP生成5-AMP 终止cAMP的作用,表达相应的蛋白产物对细胞产生各种生物学效应,磷酸化底物蛋白,底物蛋白活化或钝化,调节代谢,AP-1,PKC对基因的活化,第四节 信号转导与蛋白激酶,配体:多种生长因子、胰岛素等 (1)与配体结合后,受体自身的酪氨酸磷酸化,形成SH2结构域的结合位点; (2)使效应蛋白特定的酪氨酸残基磷酸化。 效应蛋白:蛋白激酶、磷酸酶或磷酯酶。,1.受体酪氨酸激酶(RTKs)信号转导通路,RTKs介导的信号通路:,Ras蛋白(p21):原癌基因产物,RTK的效
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