肿瘤标志物及其临床应用 周晓萍（成都医学院附属医院检验科） 1 2 常见肿瘤标志物及其临床意义 肿瘤标志物的概念及分类 肿瘤标志物相关背景 主要内容 脑血管疾病 传染病 3 肿瘤 脑血管疾病 传染病 4 1. 内在原因 个体基因背景和免疫功能状态 肿瘤发生原因 瘤 5 1. 内在原因 个体基因背景和免疫功能状态 2. 外在因素 物理致癌物质（如紫外线、 X射线等） 肿瘤发生原因瘤 6 1. 内在原因 个体基因背景和免疫功能状态 2. 外在因素 物理致癌物质（如紫外线、 X射线等） 化学致癌物质（如石棉、偶氮染料、黄曲霉素等） 肿瘤发生原因瘤 7 1. 内在原因 个体基因背景和免疫功能状态 2. 外在因素： 物理致癌物质（如紫外线、 X射线等） 化学致癌物质（如石棉、偶氮染料、黄曲霉素等） 生物致癌物质（如有些病毒、细菌或寄生虫引起的感染） 肿瘤发生原因瘤 8 金标准：病理活检 线、超声、 CT、磁共振等物理仪器 其最低检测线是直径 1cm 109肿瘤细胞 实验室检测：肿瘤标志物 可检测 108肿瘤细胞 检测方法瘤 1846年一病人尿中发现 Bence-Jones蛋白，该病人当时被诊断为“骨质疏松症”，后来才知道是多发性骨髓瘤。几乎隔了 100年Bence-Jones蛋白被证明是单克隆的浆细胞瘤所分泌的一种免疫球蛋白轻链的二聚体。 Bence-Jones蛋白是第一个被发现的肿瘤标志。 1929年 1962年 ,发现一些激素 ,酶 ,同工酶和蛋白在肿瘤发生时异常 ,如 :人绒毛膜促性腺激素 HCG,促性腺激素 ,碱性磷酸酶 ,乳酸脱氢酶 然而，肿瘤标志物作为诊断的普遍工具应起始于 1963年 Abelev发现甲胎蛋白及 1965年 Gold和 Freeman发现癌胚抗原以后。 9 历史回顾瘤 10 肿瘤标志物 (tumor marker， TM) 肿瘤的发生和增殖过程中，由肿瘤细胞本身产生或者是由机体对肿瘤细胞反应而产生的，反映肿瘤存在和生长的一类物质，包括蛋白质、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因产物等。 11 肿瘤标志物的分类 一、按肿瘤抗原特异性分类 肿瘤特异性抗原（ tumor specific antigen,TSA） 肿瘤相关抗原（ tumor associated antigen,TAA） 概 述 12 肿瘤特异性抗原（ TSA） 肿瘤细胞所特有的新抗原，它只表达于肿瘤细胞，而不存在于正常组织细胞 。 概 述 13 肿瘤相关抗原（ TAA） 非肿瘤细胞所有、正常细胞上也存在的抗原，只是其含量在肿瘤时明显增加。此类抗原只表现为量的变化而无严格的肿瘤特异性。 概 述 14 二、按肿瘤标志物的化学特异性分类 蛋白质类肿瘤标志物 糖类肿瘤标志物 酶类肿瘤标志物 激素类肿瘤标志物 基因标志物 其他肿瘤标志物 概 述 15 肿瘤标志物检测的意义 肿瘤的普查和筛查 鉴别诊断与分期 疗效监测 判断预后 概 述 16 （一）蛋白质类肿瘤标志物 主要是胚胎类蛋白质：原本只在胎盘期出现，当机体出现肿瘤时，其基因表达再度被激活，从而重新在成年个体出现。 17 1、甲胎蛋白 （ alpha-fetoprotein, AFP） (一 )蛋白质类 TM AFP是糖蛋白，分子量为 70KDa。 AFP主要在胚胎的卵黄囊以及肝中合成。胎儿在第六周左右开始合成，在 13-15周左右达到高峰，然后逐渐降低。 正常成年人的肝脏不再合成 AFP。 参考值：血清 AFP 100U/ml)； （ 2）卵巢癌、肺癌、消化道癌也可增高； （ 3）在检测乳腺癌复发和转移比 CEA更为灵敏。 （二）糖脂类 TM 27 临床意义 乳腺癌治疗效果和病情监测 早期敏感性低，仅 20%左右，故不适合筛查 胰腺癌、肺癌卵巢癌等均可升高 良性疾病：慢性肝炎、支气管疾病等也会升高 避免微生物污染 28 糖链抗原 19-9 (CA19-9) CA19-9是一种与胰腺癌，胆囊癌， 结肠癌和胃癌相关的肿瘤标志物， 又称胃肠癌相关抗原。 参考值：血清 CA199 37 kU/L 临床意义 胰腺癌，胆囊癌，胆管壶腹癌时，血清 CA 19-9水平明显升高 连续检测可监测病程疗效、预后及复发，比影像学更快速可靠 胆道、肝脏的良性疾病也可升高 结合 CEA检测可提高胃癌诊断的准确率 区别胰腺癌、胆管癌合并的黄疸（后者 200U/ml)。 30 CA242 参考值 : 20KU/L 升高：胰腺癌、胃癌、结肠癌等 卵巢癌、子宫癌及肺癌的阳性率比 CA50高 31 糖链抗原 125 （ cancer antigen,CA12-5） CA125是很重要的卵巢癌相关抗原， 1981年 Bast发现。 CA125是一种大分子 多聚糖蛋白。 参考值 ：血清 CA 125 35kU/L(半衰期短 ) 32 临床意义 卵巢癌（浆液性）的首选标志物，对观察治疗效果和判断复发、对鉴别卵巢包块良恶性很有价值。 宫颈癌、乳腺癌及胰腺癌等可升高。 良性疾病 如子宫内膜异位症，盆腔炎，卵巢囊肿，胰腺炎，肝炎。 肝硬化等疾病也有不同程度升高。 33 CA 50 1983年 Lindholm等从抗人结肠癌、直肠癌 Colo-205细胞株的一系列单克隆抗体中筛选出一株对结肠癌、直肠癌有强烈反应，但不与骨髓瘤细胞及血淋巴细胞反映的单克隆抗体所能识别的抗原。 正常参考值 : 20u /ml 主要用途：胰腺癌、胆囊癌的阳性检测率达 90，对肝癌、胃癌、结直肠癌及卵巢肿瘤诊断亦有较高价值 . 34 临床意义 升高：多见于消化道肿瘤，需联合 其他指标 鉴别良、恶性胸腹水 35 CA724 良恶性区分： （ 1）正常： 1-2U/ml （ 2）良性： 2-3U/ml （ 3）恶性： 6U/ml 36 临床意义 对胃癌检测的特异性和敏感性优于 CA19-9，是监测胃癌患者病程和疗效的首选 TM。 对卵巢癌（粘液型）检测的敏感性高于CA125，两者联合可提高敏感性。 37 （三）酶类肿瘤标志物 38 前列腺酸性磷酸酶 （ prostate acid phosphatase, PAP） 前列腺酸性磷酸酶为酸性磷酸酶中的一种同工酶 ， 是前列腺分泌的正常成分 ， 具有水解酶的功能 。 原发性和转移性前列腺癌均有较强的 PAP阳性表达 ， 但部分膀胱癌及有些部位的类癌中也有表达 。 39 神经元特异性烯醇化酶（ NSE） 分子量为 80KD的蛋白酶，主要来源于神经细胞核、神经内分泌细胞，以及这些细胞引发的肿瘤 NSE是检测小细胞肺癌的首选的肿瘤标志物 NSE是神经内分泌肿瘤和精原细胞瘤的肿瘤标志物 存在于红细胞内，避免溶血 40 -L岩藻糖苷酶 (AFU) 正常参考值 : 324 90mol/L AFU是原发性肝癌的一种新的诊断标志物，广泛分布于人体组织细胞、血液和体液中，参与体内糖蛋白、糖脂和寡糖的代谢。原发性肝癌患者血清 AFU活力显著高于其它各类疾患（包括良、恶性肿瘤）。对判断肝癌治疗效果、估计预后和预报复发有着极其重要的意义 41 （四）激素类标志 42 降钙素（ calcitonin， CT) 正常参考值 : 100ng/L 由甲状腺滤泡 C细胞合成、分泌的一种单链多肽激素，故又称甲状腺降钙素 . CT是甲状腺髓样癌的标志 , 肺癌、乳腺癌、胃肠道癌以及嗜铬细胞瘤患者可因高血钙或异位分泌而使血清 CT增加，另外，肝癌和肝硬化患者也偶可出现血清 CT增高。 43 人绒毛膜促性腺激素 （ human chorionic gonadotropin， hCG ） 参考值 : 尿 30g/L ，血清 10g/L 胎盘滋养层细胞分泌的一类糖蛋白类激素 滋养层肿瘤和生殖细胞肿瘤 hCG升高，绒毛膜细胞癌、葡萄胎、精原细胞睾丸癌等 其他肿瘤：乳腺癌、胃肠道癌、肺癌等也可 见升高。 良性疾病：卵巢囊肿、子宫内膜异位症、肝 硬化等 。 44 （五）血浆蛋白类标志 45 2 微球蛋 （ 2 -microglobulin， 2m ） 正常参考值 : 3.1 0.96mg/L 2m 是人体有核细胞产生的一种由 100个氨基酸残基组成的单链多肽低分子蛋白。 是恶性肿瘤的辅助标志物。在淋巴系统肿瘤如慢性淋巴细胞白血病、淋巴细胞肉瘤、多发性骨髓瘤等肿瘤患者血清 2m 含量异常增高，在肺癌、乳腺癌、胃肠道癌及子宫颈癌等中也可见增高。 46 铁蛋白（ ferritin , Fer) 参考值：男 20-250g/L ，女 10-120g/L 癌细胞具有较强合成铁蛋白的能力，因此也是一种肿瘤标志物。 各种恶性肿瘤和白血病可见血清铁蛋白升高。 各种炎症感染、急性心肌梗死、反复输血等，见铁蛋白升高。 当肝癌时， AFP测定值较低的情况下，可用铁蛋白测定值补充，以提高诊断率。 47 本周蛋白 （ Bence-Jones protein， BJP ） 是多发性骨髓瘤的典型标志物 肾病时也会阳性。 引起假阳性因素： 1. 良性疾病 2. 生理变化 3. 手术 /化疗 /放疗 引起假阴性因素： 1. 产生 TM的肿瘤细胞数目少 2. 细胞或细胞表面被封闭 3. 体液中一些抗体和 TM形成免疫复合物 4. 肿瘤组织血循环差 ,TM不能分泌到血液中