GDSem_0311121A02_v2 1 肿瘤标志物的 临床应用 GDSem_0311121A02_v2 2 癌症的发病率呈明显上升和低龄化趋势，成为继心血管疾病后，引起人类死亡的第二大病因。全世界每年新发癌症患者约 2500万、死亡者达 700万。国际癌症研究机构专家指出：到 2030年全球将有2700万新增癌症病例，总数达 7500万人。目前在中低收入国家也成为受癌症危害最严重的国家。 GDSem_0311121A02_v2 3 三分之一肿瘤可预防 三分之一肿瘤可治愈 三分之一肿瘤可通过有效的治疗延长生存时间，提高生活质量。 肿瘤的早期诊断、早期治疗是至关重要的 GDSem_0311121A02_v2 4 肿瘤标志物的研究与应用已成为肿瘤防治的重点和热点。 GDSem_0311121A02_v2 5 已发现的肿瘤标志物约 200余种，在临床常用的有 2030种。肿瘤标志物的 临床意义 ： 肿瘤的早期诊断 肿瘤的鉴别诊断 肿瘤的疗效评估 肿瘤的预后判断 肿瘤转移和复发的监测 GDSem_0311121A02_v2 6 肿瘤标志物的概念 肿瘤标志物（ tumor markers）是指在肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞本身合成、释放，或由机体对肿瘤细胞反应而产生的标志肿瘤存在和生长的一类物质。 GDSem_0311121A02_v2 7 肿瘤标志物的分类 胚胎性抗原标志物 糖类标志物 酶类标志物 蛋白类标志物 激素类标志物 基因类标志物 GDSem_0311121A02_v2 8 常用肿瘤标志物 甲胎蛋白（ AFP） 癌胚抗原（ CEA） 2-微球蛋白（ 2-MG） 铁蛋白（ SF） 细胞角质素片段抗原 21-1（ CYFRA21-1） 鳞状上皮癌相关抗原（ SCC-Ag） 前列腺特异抗原（ PSA） 组织多肽抗原（ TPA） 糖类抗原（ CA50、 CA125、 CA15-3、 CA199、 CA242、CA72-4） 神经元特异性烯醇化酶（ NSE） 前列腺酸性磷酸酶（ PAP） 激素类肿瘤标志物 蛋白类肿瘤标志物 糖脂类肿瘤标志物 酶及同工酶类肿瘤标志物 激素类肿瘤标志物 GDSem_0311121A02_v2 9 理想的肿瘤标志物 灵敏度高 特异性强 定位性好 反应病情 监测肿瘤疗效 监测肿瘤复发 预测肿瘤预后 至今，还没有一种肿瘤标志物能完全满足上述各项要求 ! GDSem_0311121A02_v2 10 1 肿瘤的大小和肿瘤细胞的数量 2 肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度 3 肿瘤组织的血供情况 4 肿瘤细胞是否有坏死和坏死的程度 5. 肿瘤细胞的分化程度和肿瘤的分期 6. 肿瘤细胞是否表达和合成肿瘤标志物 7. 肿瘤标志物在体内的降解和排泄速度 影响肿瘤标志物水平的因素 GDSem_0311121A02_v2 11 肿瘤标志物检测的影响因素 1. 标本的采集 血液标本的正确采集和保存是肿瘤标志物测定结果准确的重要保证。如前列腺按摩、前列腺穿刺、 射精、 导尿和直肠镜检查后， PSA 值可升高；肝、肾功能异常和胆道排泄不畅、胆汁淤滞等均可造成肿瘤标志物如 CEA 、 ALP 、 GGT 、 细胞因子 等浓度增高；某些药物会影响肿瘤标志物的浓度，如抗雄激素治疗前列腺癌时可抑制 PSA 产生； 唾液和汗液污染 标本 可使 SCC 升高。由于红细胞和血小板中也存在神经元特异性烯醇化酶（ NSE ），溶血可使血液中 NSE 浓度 增高。试管内的促凝剂，对某些项目的测定有 干扰。 GDSem_0311121A02_v2 12 肿瘤标志物检测的影响因素 2. 标本的保存 血液标本采集后应及时离心，保存 於 4 冰箱中， 24 小时内测定；如在短期内测定，则应 -20 保存，长期保存应置 -70 冰箱 , 标本应防止反复冻融。酶类和激素类肿瘤标志物不稳定，易降解，应及时测定或低温保存。 3.不同的检测方法 ，测定值会有不同。 4 参考值范围 ： 不同标本如血液、尿液、胸、腹水等，有不同的参考值。不同地区、不同人群、不同方法、不同试剂和设备应建立自己的参考值范围。 GDSem_0311121A02_v2 13 肿瘤标志物检测的影响因素 5 病人基础测定值的变化 ： 对于结果的分析极有价值。故应监测病人治疗前、治疗中和治疗后各个阶段肿瘤标志物含量的变化。 6 上升或下降 25 的临床意义 ：一般病人的结果在排除检测方法引起的误差后，上升或下降 25 都有临床价值。对于测定结果升高的标本必须复查，以防测定误差。 GDSem_0311121A02_v2 14 甲胎蛋白 (AFP) 由卵黄囊和胚胎期肝细胞合成的胚胎蛋白，属胚胎性抗原标志物。正常肝细胞不合成 AFP，当肝细胞癌变后，AFP可重新表达。肝脏来源和胚胎来源的 AFP存在共同的免疫特异性。妊娠妇女怀孕 6周开始合成 AFP，至 78个月达高峰，血和尿中 AFP升高。分娩后 3周降为正常。 GDSem_0311121A02_v2 15 临床意义 (1) 是原发性肝癌最敏感、最特异的肿瘤标志物，血中 AFP300400g/L或含量不断增高，肝脏有占位病变者，基本可诊断为原发性肝癌。必须注意：约 2030%的原发性肝癌血清 AFP正常。 (2) 睾丸癌、畸胎瘤等生殖腺胚胎性肿瘤患者 AFP显著升高。 GDSem_0311121A02_v2 16 (3) 良性肝脏疾病，如肝炎、肝硬化等血清 AFP水平也可升高，但常为轻中度。 (4) 原发性肝癌患者疗效评估和肿瘤复发、转移的监测。 (5) 肝硬化等肝脏疾病动态观察 AFP浓度变化，对早期诊断原发性肝癌有重要价值。 (6) 产前诊断胎儿宫内死亡、神经管畸形、无脑儿等。 GDSem_0311121A02_v2 17 癌胚抗原 (CEA) 1965年从胎儿和结肠癌组织中发现的，为一大分子多糖复合物。一般情况下， CEA由胎儿胃肠道上皮组织合成，出生后血清降至正常水平。 CEA属非器官特异性肿瘤相关抗原。 GDSem_0311121A02_v2 18 临床意义 (1) 良性疾病： 部分重度吸烟者(2040%)血清 CEA升高。血清 CEA升高还见于肠梗阻、尿毒症、胰腺炎、肝硬化、结直肠息肉、胃溃疡等 (约 2030 )，但为短暂性、轻中度升高。 (2) 恶性疾病： CEA显著升高见于结直肠癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、甲状腺髓样癌等，一般无助于各肿瘤的早期诊断。 GDSem_0311121A02_v2 19 （ 3）肿瘤患者血清 CEA水平与肿瘤的进展相关， CEA值升高提示病变残存或进展；显著升高者，大多为肿瘤浸润，其中 70%为转移癌。 (4） 监测 CEA有助于肿瘤术后观察及疗效判断。一般情况手术切除肿瘤后 6周，CEA水平恢复正常，否则提示肿瘤残存。应注意：约 710%患者肿瘤复发时血清CEA升高不明显。 GDSem_0311121A02_v2 20 (5)胃液、唾液、尿液中 CEA浓度明显升高于血清，且较血中升高出现早，故对胃癌、膀胱癌的诊断价值高于血清标本。 GDSem_0311121A02_v2 21 CA 15-3 1984年 Hilkens等以人乳脂肪球糖蛋白制备的单克隆抗体所识别的抗原，主要位于乳腺癌细胞，分子量为 400Kd，分子结构至今不清楚。 GDSem_0311121A02_v2 22 临床意义 (1) 5070%乳腺癌患者血清 CA 15-3浓度明显升高，晚期患者约 100%出现升高。 (2) 是监测乳腺癌术后复发的最佳指标。 (3) 50%肺癌、 4050%的胃肠道肿瘤、30%卵巢癌出现升高。 (4) 透析肾衰患者（ 20%）、慢肝（ 5%）、良性乳腺疾病（ 4%）可能会出现升高。 GDSem_0311121A02_v2 23 CA-125 1981年 Bast用卵巢囊腺癌细胞系作抗原制备的单克隆抗体 OC125结合的上皮性卵巢癌抗原，分子量为 200Kd的糖蛋白。存在于上皮性卵巢癌组织和病人血清中。 GDSem_0311121A02_v2 24 临床意义 (1) 轻度升高可见于健康妇女、 36%良性卵巢疾病或非肿瘤患者，如行经期等。 (2) 是上皮性卵巢癌和子宫内膜癌的标志物，约 80%的患者出现升高。此外，透明细胞癌、未分化卵巢癌等均可升高。 (3) 肿瘤复发 CA-125升高先于临床症状，因此，监测血清 CA-125水平有助于肿瘤复发、转移的观察。 GDSem_0311121A02_v2 25 (4) 非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率，是一种较广谱的肿瘤标志物，约 50%胰腺癌、 40%肺癌等可出现升高。 (5) 良性和恶性胸腹水中 CA 125升高，羊水中也有较高水平。 (6) 早期妊娠妇女（ 3个月内）， CA 125有升高的可能。慢性肝病（ 57%）、腹膜炎（ 59%）、子宫良性疾病（ 20%）、心和肾脏功能不全（ 10%）出现升高。 GDSem_0311121A02_v2 26 CA 19-9 1979年 Koprowski将人结直肠细胞株 SW1116表面分离出的单唾液酸神经节糖苷脂作抗原，制备的单克隆抗体识别的肿瘤相关抗原，分子量约 36Kd。胎儿的胰腺、肝脏、肠等组织也存在此种抗原。 GDSem_0311121A02_v2 27 临床意义 （ 1）胰腺炎、胆囊炎、胆管壶腹癌时，血清 CA19-9水平升高，尤其是诊断胰腺癌敏感性为 70 95，特异性为 72 90，是重要的辅助诊断指标。 （ 2）胃癌阳性率为 50、结直肠癌为 60、肝癌阳性率为 51。 （ 3）急性胰腺炎、胆囊炎、肝硬化、肝炎等疾病， CA19-9也有升高，注意鉴别诊断。 GDSem_0311121A02_v2 28 前列腺特异性抗原 (PSA) PSA是由前列腺上皮细胞合成的糖蛋白，仅存在于前列腺上皮细胞的胞质、导管上皮和粘液内，具有糜蛋白酶样和胰蛋白酶活性，在血中半衰期仅为 23.5天。 PSA在血清中以游离型和结合型存在，结合型 PSA在前列腺癌病人血清中约占 80%，称为复合 PSA（ C- PSA)； 20%的 PSA为非结合形式，称为游离 PSA（ F-PSA）。 GDSem_0311121A02_v2 29 正常参考值范围 正常男性血清 T-PSA0.25 注意： PSA水平受年龄、前列腺的体积、前列腺损伤性检查的影响。 GDSem_0311121A02_v2 30 临床意义 （ 1） PSA是目前诊断前列腺癌最敏感的特异性标志物，具有器官特异性。可用于前列腺癌的早期诊断、疗效监测及预测复发。 T-PSA4.0g/L对前列腺癌诊断的阳性率为 50 80%。 （ 2）前列腺肥大、前列腺炎等良性疾病也可见 T-PSA和 F-PSA的轻度升高。 GDSem_0311121A02_v2 31 (3) 前列腺癌血清结合型 PSA明显升高，游离型显著下降。特别当 T-PSA 4.020.0g /L，测定 PSA类型有助于鉴别良性和恶性疾病。当游离型 P