自身免疫性疾病及其检测 目录 一 自身免疫性疾病 概述 二 自身免疫性疾病发病机制 三 常见的的自身免疫病 四 自身免疫性疾病的自身抗体检测及应用 五 Anti-CCP相关厂家和产品介绍 自身耐受 (Self-tolerance) 正常情况下，机体免疫系统能识别 “ 自我 ” ，对自身组织成分不发生免疫应答反应，或仅产生微弱的免疫应答。 是指机体免疫系统对自身抗原发生免疫应答，产生自身抗体和（或）致敏淋巴细胞的现象。 指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。自身 免疫 与自身免疫性疾病并非两个等同的概念 。 一 自身免疫性疾病 概述 自身免疫 (autoimmunity) 自身免疫病 (autoimmune disease， AID) 一 自身免疫性疾病 概述 禁忌克隆与克隆选择学说 一 自身免疫性疾病 概述 自身抗体 (致敏 T淋巴细胞 ):针对自身组织器官、细胞及细胞内成分的免疫应答过程产生的抗体和效应 T细胞。 自身免疫 1.清除衰老和损伤细胞，自稳作用； 2.多为 IgM型，与相应抗原的亲和力弱，受免疫抑制功能控制； 3.效价较低，一般不造成病理性损害； 4.随年龄增高，检出率增高。 生 理 性 1.多为 IgG型，与相应抗原的亲和力强； 2.体内含量高，造成病理性损害； 3.引起自身免疫病。 病理性 AID LOREM 一 自身免疫性疾病 概述 自身免疫 病 (AID) 皮肤 血液 免疫 神经 心内 骨科 呼吸 肾内 一 自身免疫性疾病 概述 按抗原分布分类 器官特异性自身免疫病： 原发性肾上腺皮质功能减退症（ Addison病） 桥本氏甲状腺炎 自身免疫性溶血性贫血 非器官特异性自身免疫病： 系统性红斑狼疮 类风湿性关节炎 按病程分类 原发性自身免疫病 : 原发性肝硬化 继发性自身免疫病： 许多疾病可伴发继发性 自身免疫病 ，包括感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、免疫球蛋白合成不足、淋巴细胞丢失以及某些其他疾病和免疫抑制治疗等。其病可以是暂时性的，也可以是持久性的。 一 自身免疫性疾病 概述 自身免疫性疾病的共同特征 1多数自身免疫病 为 自发或特发，感染、药物等外因可能有一定的影响； 2患者血液中有高效价的自身抗体或 ，但对外源性自身抗原应答降低 ； 3 病理特征为免疫炎症 ， 出现 大量淋巴细胞 、 浆细胞 和中性粒细胞 浸润； 4病程一般较长，发作与缓解交替出现，仅有少数为自限性； 5有遗传倾向； 6女性多于男性，老年多于青少年； 7 自身抗体在不同的 AID中有交叉和重叠 ； 8可复制出相似的动物疾病模型。 9应用肾上腺皮质激素等免疫抑制剂有效 。 一 自身免疫性疾病 概述 自身免疫性疾病的共同特征 1多数自身免疫病 为 自发或特发，感染、药物等外因可能有一定的影响； 2患者血液中有高效价的自身抗体或 ，但对外源性自身抗原应答降低 ； 3 病理特征为免疫炎症 ， 出现 大量淋巴细胞 、 浆细胞 和中性粒细胞 浸润； 4病程一般较长，发作与缓解交替出现，仅有少数为自限性； 5有遗传倾向； 6女性多于男性，老年多于青少年； 7 自身抗体在不同的 AID中有交叉和重叠 ； 8可复制出相似的动物疾病模型。 9应用肾上腺皮质激素等免疫抑制剂有效 。 二 自身免疫性疾病发病机制 抗原方面的因素 01 免疫调节异常 02 Fas/FasL表达异常 03 遗传因素 04 二 自身免疫性疾病发病机制 1.抗原方面的因素 A.隐蔽抗原的释放 隐蔽抗原（ Sequestered antigen）：指在正常情况下，体内和免疫系统相对隔离的某些自身抗原成分。主要存在于脑、甲状腺球蛋白、眼的晶体和葡萄膜、肾上腺和精子等。 当机体受到感染、外伤或手术时，某些隐蔽抗原进入血液或淋巴液，从而激活相应淋巴细胞克隆，产生自身免疫和自身免疫病。 二 自身免疫性疾病发病机制 B.自身抗原发生改变 如经过感染、辐射、药物等，自身抗原发生修饰 肺炎支原体 改变红细胞 溶血性贫血 小分子药物 吸附到血小板 紫癜 IgG变性 类风湿因子 RFRA 1.抗原方面的因素 二 自身免疫性疾病发病机制 C.共同抗原引起的交叉反应 分子模拟：微生物与正常宿主成分有相同 /相似抗原表位，其诱发机体产生的免疫应答可攻击人体细胞或细胞外成分。 柯萨奇病毒 感染引起免疫应答共计胰岛 细胞 糖尿病 乙型溶血性链球菌 与人肾小球基底膜和心瓣膜有类似抗原 引起急性肾小球肾炎和风湿性心脏病 EB病毒编码蛋白 与髓磷脂碱性蛋白（ MBP）同源 引起多发性硬化性的症状 热休克蛋白（ HSP） 高度保守蛋白，其他物种来源 HSP与人 HSP有高度相似性 诱导自身免疫病 1.抗原方面的因素 二 自身免疫性疾病发病机制 1.抗原方面的因素 D.表位扩展 抗原 表位扩展：免疫系统在对优势表位进行免疫应答后，可能对隐蔽表位相继发生免疫应答。 针对自身抗原应答发生表位扩展 使自身抗原不断受到新的免疫攻击 导致疾病迁延不愈 优势表位：初始接触时就刺激免疫应答 隐蔽表位：后续免疫应答中刺激免疫应答 二 自身免疫性疾病发病机制 2.免疫调节异常 A.淋巴细胞旁路活化 正常情况下，针对自身抗原的 Th细胞或克隆被排除，或功能受到抑 制，故不能辅助效应 T、 B细胞发生自身免疫 交叉抗原或药物与自身抗原结合，可通过其新的抗原决定簇激活相应的新的 Th,导致自身免疫病 二 自身免疫性疾病发病机制 2.免疫调节异常 B.调节性 T细胞亚群异常 CD4+CD25+调节性 T细胞异常（ Treg 细胞不仅抑制正常 T淋巴细胞的激活 ,而且对 B淋巴细胞、巨噬细胞及树突状细胞的功能也具有 调节作用 ,在免疫应答中发挥重要的负调节作用。） CD8 +CD28-抑制性 T细胞异常（负责细胞接触） Tr1 调节性 T细胞 异常（负责细胞接触和分泌细胞因子 IL-10） Th3调节性 T 细胞异常（分泌细胞因子 TGF- ） 调节性 T细胞发生异常 不能有效抑制自身反应 T细胞 引起自身免疫病 二 自身免疫性疾病发病机制 2.免疫调节异常 C.多克隆刺激剂旁路激活 自身反应性 T、 B细胞可通过多克隆激活剂（如人类疱疹病毒 EBV或细菌内毒素）直接被激活 TH T或 B 多克隆激活剂（如 EBV、细胞内毒素） 自身免疫病 无辅助信号 自身抗原 耐受 TH 二 自身免疫性疾病发病机制 2.免疫调节异常 D. Th1和 Th2细胞功能失衡 在适应性免疫应答中 ,Th1 与 Th2 细胞处于相对平衡状态 , 因为 Th1 细胞 分泌的 IFN-对 Th2 细胞的分化成熟有抑制作用 ,而 Th2 细胞分泌的 IL-4 对 Th1 细胞有抑制作用。 许多疾病的发生和结局都与 Th1/ Th2 细胞失衡有关 , 一些自身免疫疾病与 Th1 细胞过多有关，如多发性硬化症 MS，胰岛素依赖性糖尿病 , 而一些过敏性疾病与 Th2 细胞过多有联系 ，如系统性红斑狼疮。 2.免疫调节异常 E. 协同刺激分子异常表达 除免疫细胞对抗原提呈细胞（ APC）表面抗原肽复合物识别外，还需两细胞间辅助刺激因子的相互作用才能激活免疫细胞。 （ B7主要表达于某些抗原提呈细胞表面，可提供 T细胞活化的协同刺激信号 ； CTLA-4与 B7结合后诱导 T细胞无反应性，参与免疫反应的负调节 。） B7分子异常表达 提供活化第二信号功能 激活淋巴细胞 自身免疫病 CTLA-4分子异常表达 不能抑制活化信号 2激活淋巴细胞 自身免疫病 二 自身免疫性疾病发病机制 2.免疫调节异常 F. MHC- 类分子异常表达 某些自身免疫病受累器官细胞表面会异常表达或高表达 MHC- 类抗原分子，这些细胞可能具有向 Th细胞提成自身抗原的潜能，导致自身免疫病。 提呈自身抗原 激活自身反应性淋巴细胞 引起自身免疫病 二 自身免疫性疾病发病机制 二 自身免疫性疾病发病机制 3.Fas/FasL表达异常 Fas属 TNFR /NGFR家族成员， FasL为受体，二者结合可诱导细胞凋亡 Fas/FasL基因缺陷，由于细胞凋亡机制受损， T、 B细胞克隆增殖 失控，易发生 AID。 Fas/FasL基因过度表达，如 I型糖尿病发病过程中产生的 IL-1 和 NO，使胰岛 细胞表达 Fas，激活的 CTL表达 FasL， Fas/FasL使胰岛 细胞 受损。 二 自身免疫性疾病发病机制 4.遗传因素 AID有家族遗传倾向，与 HLA某些基因型检出率呈正相关， HLA与自身免疫性疾病的关系举例： 二 自身免疫性疾病发病机制 4.遗传因素 与自身免疫性疾病相关的其他基因： 补体成分 C1q和 C4基因缺陷 清除免疫复合物的功能减弱 易发生 SLE； CTLA-4基因缺陷 易发生糖尿病，甲状腺疾病和原发性胆管硬化； DNA酶基因缺陷 易导致 SLE； 血清淀粉样蛋白 SAP基因缺陷 易导致 SLE。 三 常见的自身免疫 抗血细胞表面抗原的抗体引起的自身免疫性疾病 1.自身免疫性溶血性贫血（ autoimmune hemolytic anemia, AIHA） 体内出现抗红细胞自身抗体， Coombs试验阳性。红细胞寿命缩短。 2.免疫性血小板减少性紫癜（ immunologic thromabacytopenic purpura, ITP） 血清中存在抗血小板抗体，使血小板寿命缩短。 三 常见的自身免疫 抗细胞表面受体抗体引起的自身免疫病 1.重症肌无力（ myasthenia gravis, MG） 2.毒性弥漫性甲状腺肿（ Graves disease） 三 常见的自身免疫 细胞外抗原的自身抗体引起的自身免疫病 1.抗肾小球基底膜肾炎 肺出血肾炎综合征（又称 Good pasture 综合征） 由于肺泡基底膜与肾小球基底膜有共同抗原，可检测到抗肾小球基底膜 型胶原抗体 临床特点：反复咯血，痰内有含铁血黄素，伴有血尿，蛋白尿等 自身抗体免疫复合物引起的自身免疫性疾病 1.系统性红斑狼疮（ systemic disease erythematosus, SLE） 是一种累及多器官、多系统的小血管及结缔组织病。 自身细胞核抗原 IgG型自身抗体 复合物沉积于肾小球、关节和其它器官的细胞壁 中性粒细胞损伤 三 常见的自身免疫 三 常见的自身免疫 2.类风湿 性 关节炎 （ rheumatoid arthritis, RA） 是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫性疾病。 病理表现为关节滑膜的慢性炎症，并出现关节的软骨和骨破坏，最终导致关节畸形和功能丧失。 感染、炎症 变性 IgG(自身抗原 ) 抗变性 IgG抗体（ RF） 免疫复合物（变性 IgG RF） 沉积于关节滑膜等部