抗慢性心功能不全药 Drugs for the treatment of chronic heart failure,1、熟悉强心苷类药物的常用制剂及其药动学特点； 2、掌握强心苷类药物对心脏的作用、作用机制及其特点。 3、掌握强心苷的临床应用、毒性反应、预防及治疗措施。 4、理解强心甙的给药方法。 5、了解非甙类正性肌力药的作用特点。,学 习 要 点,心脏收缩和舒张功能障碍，动脉系供血不足，静脉系统（肺循环和体循环）淤血,充血性心力衰竭（CHF）,慢性心衰症状,动脉系统供血不足：CO 倦怠、乏力 肺充血 呼吸困难（劳力性、端坐） 肝淤血 上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化 消化道淤血 食欲 、恶心、呕吐 肾脏淤血 蛋白尿、肾功能减退,静脉系统淤血,CHF,心排出量,RAS被激活,Ang,心血管重构,缺血症状 淤血症状,血容量增加,水钠潴留,醛固酮分泌,外周阻力,心肌舒缩功能,前负荷,后负荷,交感N,儿茶酚胺,CHF发病机制及药物作用环节,受体阻断药,扩血管药,利尿药,ACEI,正性肌力药,现代治疗目标 缓解症状、防止或逆转心肌肥厚； 延长寿命，病死率和生活质量,治疗CHF药物的分类 1、强心苷类：地高辛等 2、利尿药 ：氢氯噻嗪、呋塞米 3、血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利、依那普利等 4、血管紧张素（AT1）受体拮抗药：氯沙坦等 5、血管扩张药：硝酸异山梨酯、肼屈嗪等 6、受体阻断药 ：普萘洛尔、美托洛尔、卡维洛尔等 7、钙拮抗剂 ： 氨氯地平等 8、非强心苷类正性肌力药：米力农、维司力农等（磷酸二 酯酶抑制药）,第一节 正性肌力药 强心苷类（Cardiac glycosides，1775) 洋地黄毒苷 地高辛 毛花苷-C 毒毛花苷-K,来源于植物,【构效关系】,甾核,内酯环,糖,强心苷苷元（甾核内酯环）糖,是强心苷作用的关键部位，是产生药理作用的基本结构,能增加苷元的水溶性，数目多少决定作用强弱及持续时间,【体内过程】,【药理作用】 (一）对心脏的作用(一正二负) 1.正性肌力作用: 直接作用于心脏（在体、离体、 体外培养细胞） 收缩力加强、敏捷 特点： 心肌收缩效能 衰竭心脏心排出量 降低衰竭心脏心肌耗氧量,增强心肌收缩效能,强心苷 心肌收缩力、收缩速度,收缩期缩短,舒张期延长,心脏充分休息,静脉血回流时间,冠脉供血时间,CO,衰竭心脏心收缩力CO交感活性外阻 恶性循环 CO进一步减少,强心苷,增加衰竭心脏心输出量,室壁张力 =P(室内压)R(心室半径) 心肌收缩力 每分射血时间 每博射血时间心率,心肌耗氧因素,强心苷,降低衰竭心脏心肌耗氧量 提高工作效率,肾上腺素？,NKA,NCE,强心苷,（）,NKA： Na+-K+-ATP酶 NCE：钠、钙双向交换,K,Na+,Ca 2+,强心苷作用机制示意图,ATP,Na,Ca2,Na,Na,Na,K,K,Ca2,Ca2,Ca2,内Ca2释放,Free Ca2+,心肌收缩,正性肌力作用：酶活性部分抑制(约20) Na Na-Ca2+交换 胞内Ca2+,（治疗量）,强心苷作用机制 适度抑制Na+-K+-ATP酶,强心苷中毒机制 重度抑制Na+ -K+ -ATP酶 胞内Na+ 、Ca2+ 大量 ，K+ 各种心律失常。,禁钙补钾！,2.负性频率作用,衰心CO压力感受器反射性 交感N兴奋性P,舒张期延长 静脉回流 冠脉供血 心脏作功,4. 对心电图的影响 治疗量：T波压低，双相，倒置 ST-T波呈鱼钩状 P-R间期延长（房室传导 ） Q-T间期缩短（复极加快，浦肯 野纤维、心室肌APD缩短） P-P间期延长（心率 ） 中毒量：各种心律失常,5.对肾脏的作用 强心苷 CO 肾血流量 NKA(肾小管细胞) Na+重吸收 利尿 抑制RAAS活性 6.对神经内分泌作用 迷走N； 交感N； RAAS及NA释放； 心钠素和内皮松弛因子分泌,休息一下！,【临床应用】 1.CHF：CO，舒张末压与容积， 改善血流动力学，缓解症状，提高生活质量。 伴高血压、瓣膜病、先心、风心疗效好 严重二尖瓣狭窄及缩窄心包炎无效 贫血、甲亢、VitB1缺乏、肺心病、心肌炎诱发 的CHF疗效较差,【临床应用】,2. 心律失常 心房颤动：减慢房室结传导，减慢心室率 心房扑动：缩短心房肌ERP，房扑 房颤 心室率 阵发性室上性心动过速：禁用于室速,【不良反应】治疗指数小 1、胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛等，出现最早，无特异性（与药物剂量不足不易鉴别） 2、神经系统：头痛、疲乏、眩晕、恶梦、视力模糊等。色视障碍（黄、绿视），具特异性，有诊断价值，但少见 3、心脏毒性：室性早搏、房室结性、室性心动过速、房室传导阻滞等，为强心苷的最严重不良反应,中毒预防及救治： 1.去除诱因：低钾、低镁、高钙、心肌缺氧 2.警惕中毒先兆，停药是关键 3.快速型心律失常，应补K+（口服或静滴），苯妥英钠（阻止强心苷与受体结合） 4.心动过缓、传导阻滞（阿托品） 5.严重者，地高辛抗体Fab片段（中和地高辛）,【药物相互作用】 1、奎尼丁提高地高辛血浓度 （组织置换） 2、胺碘酮、钙结抗药、普罗帕酮 提高地高辛血浓度 3、苯妥英钠 地高辛浓度,全效量法（洋地黄量、负荷量即有效控 制症状的足够剂量），适用于急、 重症（少用，中毒率达20）,每日维持量给药方法 地高辛 全效量0.25mg tid2 维持量 0.25mg /天 每日维持量 0.25mg /天，67天达稳态浓度,给药方法,第二节 减轻心脏负担药,一、利尿药 中效能：噻嗪类（氢氯噻嗪、氯酞酮、吲达帕胺等） 高效能：呋塞米、托拉塞米等 低效能：螺内酯、阿米洛利,【药理作用】 水钠排泄 血容量 前负荷 利尿药 钠排泄 胞内Ca2+ 外围阻力 后负荷 改善心功能， CO，缓解淤血症状,【临床应用】 轻度CHF单用噻嗪类 中度CHF袢利尿药或噻嗪类和 留钾利尿药合用 重度CHF、慢性CHF的急性发作、 急性肺水肿呋塞米,二、血管扩张药 1.钙拮抗药 短效制剂：硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米 致CHF恶化，CHF者的病死率 ，不用 长效制剂：氨氯地平 大规模研究仍在进行中 （可能与 心肌肥厚、抗白介素等作用有关）,二、血管扩张药 2.硝酸酯类（释放NO） 3.肼屈嗪、硝普钠（NO） 4.哌唑嗪（阻断1 受体） 药理作用:改善CHF的血流动力学； 扩张静脉 回心血量 ，降低前负荷， 缓解肺淤血症状 扩张动脉 降低外阻，降低后负荷， CO,改善组织缺血,第三节 ACEI及 Ang受体拮抗药 一、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI) 卡托普利（captopril）,1、治疗CHF的作用机制 ACEI 抑制ACE Ang 、缓激肽 扩张血管，降低前后负荷，CO 扩张冠脉，冠脉供血 ，保护心肌，增加运动耐量 肾血管阻力，肾血流量 ，肾小球滤过， 尿量 醛固酮释放，水钠潴留 抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆转重构肥厚,二、血管紧张素受体（AT1）拮抗 氯沙坦（losartan）,治疗CHF作用同ACE抑制药 完全阻断Ang的作用 对缓激肽无影响（避免干咳、血管神 经性水肿）,第四节 受体阻断药 美托洛尔（metoprolol） 比素洛尔（bisoprolol） 卡维洛尔（carvedilol ） CHF 交感神经活性增高 心肌耗氧量 ，损伤心肌 RAAS活性 受体下调( 肌浆网摄入Ca 2+，加剧 CHF舒张功能障碍）,【药理作用及机制】 1、阻断1受体，阻断儿茶酚胺的心脏毒性，P，心脏前后负荷，心肌耗氧量，使CO 2、抑RAAS，扩张血管，水钠潴留，逆转心室重构 3、NA心肌细胞内Ca 2+和自由基心肌损伤和死亡 4、延长左室充盈时间，心肌血流灌注 5、抗心律失常作用，CHF猝死的发生率 6、卡维洛尔阻断受体，后负荷。,【临床应用】 负性肌力作用可能使CHF恶化（1975年前禁用） 用途： 1.扩张型心肌病的CHF 2.伴有高血压、心律失常、冠心病、心梗等 3.常规治疗无效者,应用注意 1.小剂量（大剂量可加重心衰） 2.疗效发挥需23月 3.合用其他抗CHF药（如利尿药、ACEI、 强心苷等） 4.严重心动过缓、左室功能减退、房 室传导阻滞、低血压及支气管哮喘 慎用或禁用。,治疗CHF药物,强心苷 利尿药 ACEI及AT1受体拮抗药 扩血管药 受体阻断药 钙拮抗药（长效类）,THANK YOU!,