应 激,安徽医科大学基础医学院 邓松华,一、概述 二、应激时神经内分泌反应 三、应激时物质代谢变化 四、应激的细胞体液反应,一、概述,（一）概念 机体在受到一定强度的因素刺激时 （除引起原 发因素的直接效应外）出现的主要以交感 肾上 腺髓质和下丘脑 垂体 肾上腺皮质系统分泌 增强为特征的一系列（一组） 与刺激因素无关的 非特异性反应 应激或应激反应，刺激因素为应 激原（是机体适应保护机制的重要组成部分）。,（二）应激原类型,1、外环境因素 生物性应激原 病原生物感染刺激 物理、化学应激原 温度、噪音、强光、 射线、机械损伤、烧电伤、缺O2、中毒 2、内环境因素 血液成份、器官功能紊乱、酸碱紊乱、休克 3、心理、社会因素 紧张、恐吓、忧虑（工作压力、上岗竞争）、 愤怒等,l 应激反应分,1、对机体影响程度： 生理性应激应激强度不大作用时间短，机体仅 产生防御适应变化对机体有利。（考试、体竞等）,病理性应激强度大、时间长、易对机体损伤， 表现为应激性疾病烧伤、休克等,2、应激原性质,躯体应激理化、生物因素所致 心理应激心理、社会因素,良性中彩、晋升 劣性失败、受拙,（三）全身适应综合征,应激原持续作用于机体，应激表现为一个 动态连续过程，出现神经内分泌变化，具一 定代偿意义。Selye称之“全身适应综合征” 分三个阶段。,1、警觉期 交感肾上 腺髓质兴奋为主“儿” 增加BP增加，伴有GC分泌增加 第一时相：应激未及时动员适应 能力，出 现损伤，中枢抑制，BP下降、血糖下降，严 重者休克死亡，几分几小时。,第二时相：全身动员，血糖升高，最佳动员 状态，利于机体战斗或逃避。,2、抵抗期： 抵抗适应阶段，肾上腺髓质反应减弱，肾上 腺皮质激素增加，对同类应激抵抗力增加，呈现应激性特征；免疫反应减弱（胸腺缩小，淋巴细胞减少，酸性粒下降）；贮备消耗，若不能适应衰竭期,3、衰竭期： 刺激耗竭机体抵抗能力，皮质激素持续增加（警觉期症状）皮质渐水肿、充血、细胞变性 坏死，糖皮质激素受体量，亲和力下降，症 状加重，器官功能下降死亡。,可见：交感肾上腺髓 质垂体肾上腺皮质,起关键作用,亦有另外一些激素及Pr（急性期反应Pr热休克Pr）参于应激反应,二、应激时神经内分泌反应,（一）交感肾上腺髓质系统,兴奋 去甲 肾上腺素,对机体呈 双重影响,有利：,1、心率加快、心缩力增加（正性肌力作用）心输量 、BP 2、血液重分布：皮肤、内脏血管收缩、冠状血管扩张 3、支气管扩张，改善通气，增加氧含量 4、糖元分解血糖增加、脂肪分解增加、供能增加 5、促进多种激素分泌：ACTH、“胰高”、生长素、甲状 腺素、肾素、促红素分泌增加 （除抑制胰岛素分泌以外）,不利 1、血流重分布：内脏、外周小血管收缩、循环灌 流 ，肾缺血、胃肠缺血应激性溃疡。 2、分解代谢增加，Pr、Vit分解增加，特异、非特 异免疫功能下降 3、“儿茶” 血小板 （受体）聚集TXA2 血粘度增加血栓 4、 心肌耗氧量增加，心功能下降者易诱发心衰,冠A收缩 心梗,5、BP,（二）糖皮质激素反应 （下丘脑垂体肾上腺皮质系统 HPA）,l 糖皮质激素均为增高，上升幅度较大，临床 上常以此为应激指标，（正常未应激分泌糖 皮质激素30mg/日，应激时大大增加，大手 术时100 mg/日）,l 应激时糖皮质激素效应不仅取决于糖皮质 激素水平，还取决于其受体量和亲和力,l 应激时激素分泌机制：各种刺激,边缘系统（杏仁核） 外周感受器 脑干网状结构,下丘脑（皮质激素释放素） 垂体前叶 （ACTH增加） 肾上腺皮质 皮质醇 ACTH,CRF（激素释放素）,l 应激时糖皮质激素（GC）增多意义： 1、 血糖（因促进Pr分解、糖异生 ，抑制外 周组织利用糖, GC缺乏可致低血糖 昏迷） 2、 循环系统对儿茶酚胺的敏感性,（肾上腺皮质 心缩力 ，心输 血管扩张，BP,循环衰竭,3、稳定溶酶体膜， 组织自溶 4、抑制炎症介质生成释放: PG、LT、 TXA2、激肽、5-HT、纤溶酶原激活物 （GC结合受体后产生分子量40KD的巨皮质 素，可抑制磷脂酶A2活性，减少AA生成， 从而使PG类、LT和TXA2生成下降）,GC对机体不利影响： 1、抑制免疫反应 严重应激免疫力下降，易感染 2、抑制生长发育 CRH使生长激素分泌减少， 发育 、pr分解 伤口不易愈合。 3、抑制性腺轴 抑制促性腺激素释放素、黄 体生成素、卵泡刺激素分泌 功能紊乱 4、抑制甲状腺轴 抑制TRH、TSH的分泌、抑 制T3 生成 5、 性格行为异常 忧郁、离群、自杀倾向,（三）期他激素反应 1、-内啡肽 在大手术、分娩、内毒素、放血、 脊髓损 伤 内啡肽 （可达正常5-10倍），其前体 为前阿片样肽黑素皮质素原（POMC）。265 肽，垂体细胞合成。,CRH POMC （下丘脑）（腺垂体）,-促解脂素,-促解脂素（趋脂素）-内啡肽,ACTH GC,-内啡肽 ACTH,CRH分泌,l -内啡肽增加和ACTH增加相平行，其分泌受 下丘脑控制 l -内啡肽和ACTH受血浆糖皮质激素反馈调节 l -内啡肽可抑制ACTH和皮质醇分泌,作用： 抑制交感，肾上腺髓质系统 克服过强应激反应对机体损伤 使血压下降 心率 ，心输量,抑制ACTH和糖皮质激素分泌避免肾 上腺皮质过度兴奋 镇痛 痛阈 ，感觉兴奋、愉快 （可促进催乳素，生长激素分泌、抑制 ADH、 催产素、促性腺素分泌）,2、胰高血糖素 交感兴奋，“儿” 胰高血糖素 糖元异生 肝糖元分解,血糖升高,（应激性高血糖主要激素）,3、胰岛素 交感兴奋 ，“儿” 抑制胰岛素分泌，故应 激时下降（尽管应激性高血糖和胰高血糖素 可刺激其分泌）,4、生长素 急性应激 ，慢性 交感（-受体）生长激素 促进脂肪分解 抑制组织利用糖血糖升高 促进Pr合成（抗皮质醇分解Pr作用）,5、醛同酮 交感兴奋，肾上腺髓质兴奋 肾血管收缩 “醛” ACTH “醛”,6、ADH（加压素） 一般应激均使ADH （紧张、运动、手术、缺氧等） 乙醚吸入、精神刺激、ADH分泌 多尿,保持容量,三、应激时物质代谢变化,（一）代谢变化 1、能量代谢（高代谢率） 应激时分解 合成代谢,物质代谢呈负平衡 消瘦 衰弱 抵抗力,应激对能量需求高达5000千卡/天 （正常人2000千卡/天）,主要是：“儿茶” 糖皮质激素 炎质介质 （TNF、IL-1等）,脂肪动员 ， Pr分解 代谢率,（故应补充营养, 能量合剂）,2、糖代谢 前述应激性高血糖 应激性尿糖 创伤性糖尿病（严重创伤和烧伤时）,3、脂肪代谢变化 脂肪分解 ， 氧化 ，酮体,4、Pr代谢 负氮平衡、血氨浓度 代谢变化有利：为机体应付应激提供足够能量 代谢变化不利：持续过长，能量供需失衡 贫血 酸中毒 创面愈合 抵抗力,（二）中枢神经系统 边缘系统皮层、杏仁体、海马、下丘脑、脑 桥出现相应变化。 HPA轴适度兴奋有益，过度兴奋中枢 功能紊乱； 交感NE ，有益（机体紧张、专注）， 过度焦虑、害怕、愤怒。,（三）免疫系统 急性应激时细胞因子产生 ，IFN、TNF等，中性粒 ，补体系统激活。持续强烈应激常至免疫功能抑制、紊乱，主要是因糖皮质激素，儿茶酚胺 ，对免疫系统起抑制效应，,1、自身免疫性疾病，精神创伤或心理应激 类风湿 SLE 哮喘,2、免疫抑制，对感染抵抗力 ，易呼吸道感染。,（四）心血管系统变化 1、心率 （ 受体兴奋）、心缩力 （前述） 心输量 （防御意义） 耗氧量 2、交感兴奋 冠脉收缩 冠状血流 血小板聚集 血黏度增高 诱发心梗,3、心律失常：室性早搏 传导阻滞 室颤 猝死（原有心功不佳者）,4、心肌受损：交感“儿” 心肌耗氧量 交感“儿” 激活血小板 分解代谢 酸中毒,（五）消化系统变化 应激时常发生有胃粘膜出血、水肿、糜 烂和溃疡 “应激性溃疡”主要发生在 胃和十二指肠。,多见：创伤、烧伤、败血症、大手术、脑 外伤、骨折等，应激性溃疡发生率可高达80- 100%。粘膜损伤表现为多发性损伤或单个溃 疡，如患者复原，溃疡可在数天内愈合，且 不留疤痕，由于不侵入肌层，临床很少引起 痛疼。主要出现出血,穿孔较为少见,（六）血 液系、泌尿生殖系 1、血液系统 急性：外周血白细胞增加，血小板增加 ，凝血 因子增加，血粘度增加，非特异抗感染 能力增加，凝血能力增加 慢性：贫血 可能是红细胞破坏（单核吞噬有关）,2、泌尿生殖系统 交感肾上腺髓质兴奋 肾血管收缩滤过 少尿，比重 肾素 醛,l 应激还可引起多种疾病 1、溃疡（前述） 2、原发性高血压、心律失常、心梗等 3、结肠激惹综合症 4、心理、精神障碍（心应性反应、适应障碍） 5、创伤性应激病创伤后造成精神障碍 6、免疫性疾病 7、内分泌功能障碍甲状腺功能低下 心因性侏懦,四、应激的细胞体液反应,（细胞对应激原出现一系列信息转导和相 关基因激活，表达一些具保护作用蛋白）,（一）急性期反应蛋白 由于感染、炎症、组织损伤，机体短时间内（数小时、数日）即可出现血浆成份的某些变化（血浆中某些蛋白迅速升高），称为急性期反应， 这些蛋白称急性期反应蛋白（APP）分泌型Pr,主要由肝细胞合成、单核、成纤细胞可产生少数AP,1、AP构成及来源 凝血Pr 纤维Pr原、凝血酶原、因子、纤溶酶原 蛋白酶抑制剂 1Pr酶抑制剂，1抗胰Pr酶、 2巨球Pr 运输Pr 结合球Pr、铜蓝Pr、血红素结合Pr 补体成份 C2 、C3 、C4 、C5、 因子 其他：C反应蛋白，1 酸性糖Pr、纤维连接Pr,少数Pr在急性期减少，称负AP、白Pr，运铁Pr等,2、AP功能：（构成机体对外界刺激保护性系统） Pr 酶抑制剂（减少Pr 酶对组织的过度损 伤，1 蛋白酶抑制剂，1 抗胰蛋白酶， 2巨球蛋白）, 清除异物和坏死组织 C反应Pr作用最明显 同细胞壁结合，起 抗体样调理作用 降低炎症介质释放 抑制BPC聚集 促进补体介导吞噬功能, 抗感染、抗损伤 凝血Pr，增强机体抗出血能力 C反应Pr、补体，增强抗感染能力等 铜蓝Pr，抗OFR 其他（结合株蛋白、血红素结合 蛋白同相应物质 结合，调节代谢和生理功能，铜蓝蛋白减少OFR， 血清淀粉样蛋白A 可促进细胞修复，纤维连接蛋白 可促进单核细胞吞噬等）,不利：可引起代谢紊乱，贫血、恶病质等,（二）热休克蛋白（HSP） 为非分泌型蛋白，细胞在热刺激时（或其他刺 激时）合成的一组蛋白，主要在胞内发挥功能,62年Ritossa发现，果蝇在热应激时，唾液腺染色体出现蓬松现象（膨突、Puff），提示该区带基因转录增加、Pr合成增加。74年从果蝇唾液腺分离出蛋白，命名HSP。之后见许多损伤性因素如缺氧、寒冷、感染、创伤、中毒也能诱导细胞合成HSP，又称应激蛋白（15-110 KD不等），人类以70kD为主，又称HSP70。,可分两大类一部分应激原诱导生成 一部分细胞结构蛋白