双酚A与肥胖，糖代谢异常/2型糖尿病和心血管疾病指标的关系：流行病学调查的系统综述摘要介绍：双酚A是一种大量使用的化学物质，它具有类似雌激素的作用，而且它与肥胖心血管疾病和糖尿病有关系。这篇综述评价了流行病学验证双酚A暴露是这些疾病风险因素的一致性与质量。方法：我们根据现行的系统综述评估方法指南，选择两位独立的人员对有关BPA与肥胖，心血管疾病，糖尿病和相关标志物关系的流行病学文献进行鉴定，检阅与总结。每篇文献的总结都考虑到了它的方法与结果，特别是研究设计与暴露评估，这方面被认为是BPA流行病学研究的主要弱项。由于定量meta分析不可行，研究结果被定性分类为正相关，反相关，无相关或混合相关。结果：几乎所有有关BPA与肥胖，糖尿病以及心血管疾病关系的研究都是横断面研究，而且依靠单一的BPA暴露测量，这可能会导致严重的暴露五分类。所有的结果与研究都不一致。虽然一些研究用了同样的数据和同样或相似的统计方法，但是当方法稍微变化就会产生不同的结果。结论：流行病学研究的设计严重限制我们对BPA暴露与健康效应关系的理解。就现存的流行病学文献来看，说BPA与肥胖，糖尿病或心血管疾病具有因果关系是没有证据的。关键词：双酚A，生物监测，BPA，心血管疾病，糖尿病，肥胖，流行病学，系统综述介绍环境肥胖因子的意思是“能够不适当地改变脂质代谢，脂肪储存，代谢定位点和能量平衡，或者调解食欲和饱腹感以促进脂肪积累与肥胖的化学物质”(Kirchner et al., 2010)。据猜测肥胖因子的暴露会使人患肥胖症，2型糖尿病和心血管疾病的风险增加(Cameron, 2010)。船舶防污漆中的三丁基锡和人工合成的己烯雌酚通常被认为是肥胖因子，但是越来越多的环境化学物质被认为对内分泌系统有影响，而且最终会导致代谢综合征(MetS)（这包括胰岛素抵抗(IR)，高胰岛素血症，腹部肥胖，糖耐量异常，糖尿病DM，微量蛋白尿，高水平甘油三酯(TG)，低水平高密度脂蛋白胆固醇(HDL)，血压上升，炎症与血栓前期Pacholczyk et al., 2008）以及一些相关不利的健康结果。正如Diamanti-Kandarakis等人所说的“有关内分泌干扰物作为肥胖因子的机制的知识还十分欠缺，尤其是作用的过程。”一个复杂因素是饮食可能是主要的肥胖因子相关化合物的暴露途径。这引起了一个问题：肥胖（以及相关疾病）是由于摄入了偶然含有这些化学物质的食物，还是这些化学物质自己导致了肥胖和相关疾病。Sharpe & Drake (2013)建议流行病学研究会使我们在两方面收货颇丰：首先，流行病学研究提供的信息是人们的实际暴露水平，而毒理学研究通常用较高的剂量；其次，这种研究可以分解出各种因素，如饮食，对肥胖及相关疾病的影响。在这篇综述中，我们首先检查现有可用的有关BPA与肥胖，糖尿病和心血管疾病关系的流行病学证据。BPA或者双酚基丙烷在工业上大量被用来制造聚碳酸酯塑料和环氧树脂，然后被用来制造瓶子，食物容器和牙科密封剂(Arnichet al., 2011; Calafat et al., 2005)。生物监测数据表明大多数人尿样中具有可测水平的结合BPA，少数人具有可测水平的非结合BPA（具有生物活性的单体），而且饮食被认为是一般人群的主要暴露方式(Calafat et al., 2008;Kang et al., 2006; LaKind & Naiman, 2008; LaKind et al.,2012a, 2011; Mahalingaiah et al., 2008)。一般人群血清中是否有可测水平的BPA却是个争论激烈的难题(Calafat et al., 2013)，尽管最近一项研究发现高饮食暴露人群血清中无可检测水平的非结合BPA(Teeguarden et al., 2011)。由于BPA的暴露十分广泛和它的雌激素特性，低剂量BPA暴露对健康的影响引起了很大的关注(Goodman et al., 2009; Melnick et al., 2002)。由于雌激素化合物在生物学上可以影响各种器官与组织，所以其健康效应也是十分广泛的。尽管大多数都在关注BPA的生殖发育毒性(Braun & Hauser, 2011; Golub et al.,2010; Hauser & Sokol, 2008; Goodman et al., 2006, 2009;Meeker, 2010)，但是最近人们开始关注BPA的代谢效应，人们猜测BPA会增加患肥胖症，心血管疾病和糖尿病的风险(Alonso-Magdalena et al., 2011; Thayer et al., 2012)。对于这些结果，人们猜测BPA作用的机制是激活雌激素受体alpha，以调节胰岛bata细胞(Livingstone &Collison, 2002; Ropero et al., 2008)。据猜测，BPA促进产生过度的胰岛素信号，最终导致胰岛素抵抗，并且增加糖尿病，高血压和血脂异常的风险(Alonso-Magdalena et al., 2006;Nadal et al., 2009)。目前讨论环境化学物（包括BPA）的内分泌效应主要集中在体外实验和动物体内模型(European Food Safety Authority, 2010; Hengstleret al., 2011; Rhomberg et al., 2012; Talsness et al., 2009;Thayer et al., 2012; Vandenberg et al., 2012)。相反的是，BPA效应的流行病学综合评价数据却十分不足(Dash et al., 2006; Tang-Peronardet al., 2011)。据我们所知，之前只有一篇综述精细地评估了人群中BPA与心血管，糖尿病以及其它疾病的关系。BPA的流行病学研究是一个发展迅速的领域，每个月都有许多评估其各种效应的论文发表。但是之前提到的综述 (Braun et al., 2011a)只评估了两篇有关BPA与糖尿病和心血管疾病关系的文献(Lang et al., 2008;Melzer et al., 2010)，还有一篇有关体重指数的(Wolff et al.,2007)。现在有40多篇相关文献可供使用，所以建立新的流行病学证据的评估是可行的。这篇综述系统地评价了流行病学验证双酚A暴露是肥胖，心血管疾病和糖尿病的风险因素的一致性与质量。方法方法导论在此研究中，我们参阅了现行的系统综述方法指导(Moher et al., 2009; Shea et al., 2007; Sutton et al., 1998)。另外，我们根据“多重系统综述评估工具”（即AMSTAR，是之前方法(Delaney et al.,2007; Moher et al., 1999)的扩展）(Shea et al., 2007)交叉检查了我们的研究方法。AMSTAR工具包含以下11个项目：（1）在系统评价开展以前，应该确定研究问题及纳入排除标准；(2)至少要有两名独立的数据提取员；（3）至少检索2种电子数据库，另外还要检索综述教科书和二次参考文献，并在方法部分附上关键词和医学主题词(MESH)；（4）发表情况是否已考虑在纳入标准中（如灰色文献，是指未发表的文献）；（5）提供排除的研究文献清单；（6）描述纳入研究的特征；（7）有条理地评估单个研究的局限性；（8）在推论时要考虑证据的可靠性；（9）可能的话，研究结果要以定量meta分析呈现，并且要检验它的异质性；（10）评估发表偏倚；（11）资料来源声明(Shea et al., 2007)。除了第9和第10项取决于正式meta分析的可行性，AMSTAR清单被用于所有的系统综述。文献的识别与选择初始文献检索使用的电子数据库包括PubMed和EMBASE。使用的关键词有BPA, bisphenol A, toxicity, humans,health, health outcomes, obesity, overweight,DM, diabetes, epidemiology, heart disease(s),CVD(s), myocardial infarction (MI), heart attack,coronary disease(s), coronary heart disease(s) (CHD),coronary artery disease(s) (CAD), epidemiology以及一些相关关键词。我们选择那些研究人群BPA暴露与健康效应关系的文献。检索到文献的二次引用文献也被评估了。为了识别未在同行审查文献发表的相关文献，我们执行了附加的文献检索。由于许多研究没有特别的集中在研究肥胖，心血管疾病和糖尿病，但是也包含了相关数据，所以我们试图检索所有有关BPA和健康关系的流行病学研究。然后，审阅这些文献，以提取与现在研究问题相关的信息。检索到与考虑到的流行病学研究的完整清单附在补充材料中。相关研究的搜索与选择是由两名独立的研究人员(J.L. and M.G.)执行的，且对于不同的意见采取合适的方法达成一致。纳入综述的标准如下：（1） 通过对生物样品的检测，研究不同水平BPA暴露的人群。（2） 相关结果被分为5大类：（a） 超重或肥胖的指标：体重指数（BMI），腰围（WC），体重（WC），脂肪量（FM），非脂肪部分（FFM），臀围（HC），腰臀比（WHR）和脂肪比率（%BF）。（b） 反应糖代谢受损的情况：糖尿病和胰岛素抵抗。（c） 糖代谢的生物标志：循环空腹血糖水平（FG），胰岛素水平（I），糖化血红蛋白水平（HbA1C）和其他指标，如对beta细胞功能的测量。（d） 反应心血管疾病的情况：心肌梗死MI，冠心病CHD/CAD，高血压，心绞痛，中风等其他各种能够影响心脏与血管健康的疾病与原因，如劲动脉超声存在斑块或外周动脉疾病（PAD）。（e） 反应心血管健康的指标：血液总胆固醇（TC），低密度脂蛋白（LDL），高密度脂蛋白（HDL）和甘油三酯（TG）;测量的舒张收缩压（DBP andSBP）和其他反应心血管功能的指标，如弗雷明汉风险得分（FRS）或心率变异性（HRV）。（3） BPA暴露与以上结局的关系的评估是由出版作者评估的，或者基于出版物提供的信息评估的。（4） 检索的英文出版物都是2013年6月1号之前的。文献回顾每个符合纳入标准的研究都由之前搜索文献的两名独立研究人员(J.L. and M.G.)进行评估。每个研究的信息都被制成表，而且结果总结表也经过交叉检查，不同的意见也由合适的方法达成一致。为了这篇综述而从每个研究中提取的信息包括：（1） 研究人群的描述：规模，组成，来源和地点。（2） 研究设计：队列研究，横断面研究，病例对照研究等。（3） BPA暴露分类：分析中用到的样品类型，样本量，和变量类型（如等级变量，二分类变量和连续变量）。（4） 相关终点（见纳入标准）。（5） 模型中的统计方法和协变量。（6） 结果：效果评估（二分类结果的优势比OR，连续型结果的线性回归系数和两个均值之差）和精密度测量（如95%可信区间CI和标准差SD）。如果精密度测量没有给出，p值会被记录。如果结果是定性的，则以文本的形式呈现。（7） 研究中BPA水平的描述：单位，集中趋势的评估，分位数（如三分位数，四分位数）截止或全距。那些没有给出效果评估或精密度测量的研究，可能的话我们会给出从出版物提供的信息中总结的合适结果。例如，一些研究没有给出OR值，但是提供了建立四格表所需的信息，这种情况下，OR值是由其中一名研