医学论文-氟比洛芬酯对大鼠急性痛的超前镇痛效果【摘要】 目的 观察氟比洛芬酯预处理对大鼠急性痛抗伤害效应,探讨氟比洛芬酯超前镇痛效应。 方法 大鼠按 Brennan 法制成切口疼痛模型,分为氟比洛芬酯组(P 组)、对照组(C 组),P 组于造模前 15 min 经尾静脉给药,C 组于造模后即刻经尾静脉给药。2 组分别再分为 4 组(各 8 只):即生理盐水组、氟比洛芬酯1,3,9 mg/kg 组;分别于术后 2,24,48 h 进行累积疼痛评分和热板实验,观察注药后反应。 结果 在动物模型建立前或后给药,氟比洛芬酯均能产生量效相关的抗伤害效应,ED50 分别为 3.85,4.20 mg/kg;95%的置信区间为(3.42,4.28)与(3.96,4.44)。P 组 3,9 mg/kg 的抗伤害效应评分及热痛阈在建立模型后2,24,48 h 时低于 C 组(P0.05)。 结论 氟比洛芬酯能产生量效相关抗伤害效应,具有超前镇痛作用。 【关键词】 氟比洛芬酯; 超前镇痛; 急性痛ABSTRACT: Objective To observe the preemptive analgesic effect of pretreatment of flurbiprofen axetil on incisional pain in rats. Methods Animal model was made according to the Brennan method. Experimental rats were randomly divided into two main groups: P and C, each containing four subgroups, which were saline, flurbiprofen axetil 1, 3, 9 mg/kg, respectively. Group P received saline or flurbiprofen axetil before incision and Group C 15 minutes after incision through tail vein. Calculative pain scorce test and hot plate test were performed at 2, 24 and 48 h. Results For both group P and C, flurbiprofen axetil(1, 3, 9 mg/kg) produced significant dose-dependent antinociception. The value of ED50was 3.85 and 4.20 mg/kg respectively. Confident intervals were (3.42, 4.28) mg/kg and (3.96, 4.44) mg/kg, respectively. Antinociception score and plantar withdrawl latency of group P were less than group C at 2, 24 and 48 h(P0.05). Conclusion The administration of flurbiprofen axetilthrough tail vein can produce dose-dependent antinociception. Flurbiprofen axetil has showed preemptive analgesic effect.KEY WORDS: flurbiprofen axetil; preemptive analgesia; acute pain 近年来,对超前镇痛的研究和临床应用正方兴未艾1-2。氟比洛芬酯是一种以脂微球为载体可供注射的非甾体类抗炎药物(NSAID),因其具有靶向性和减少了 NSAID 不良反应而备受临床青睐。笔者通过观察氟比洛芬酯预处理对急性痛大鼠累积疼痛评分和热痛阈值变化来评价其抗伤害效应,探讨氟比洛芬酯超前镇痛的可能性及有效性,旨在为临床应用氟比洛芬酯超前镇痛提供实验依据。1 材料与方法1.1 模型制备与分组1.1.1 模型制备64 只雄性(200250 g)SD 大鼠上海斯莱克动物有限责任公司,动物合格证号为 SCSK(沪)2003-0003,1.4%安氟醚麻醉后,按 Brennan 法3从足底近端0.5 cm 处向趾部作长约 1 cm 切口,切开皮肤后挑起足底肌肉并纵向切割,保持肌肉起止点及附着点完整无损。切口按压止血,5-0 丝线缝合皮肤,即制成切口疼痛模型。1.1.2 分组实验分为氟比洛芬酯组(P 组)和对照组(C 组)。P 组于造模前 15 min 经尾静脉给药;C 组于造模后即刻给药。2 组各分为 4 组(n=8):生理盐水组(P0,C0),氟比洛芬酯 1 mg/kg 组(P1,C1）、3 mg/kg 组(P3,C3)、9 mg/kg 组(P9,C9)。1.2 行为学测验1.2.1 累积疼痛评分法(calculative pain score,CPS) 大鼠清醒后,将其放入自制 30 cm30 cm30 cm 的玻璃箱中,箱中置一与地面成 45 的镜子,观察大鼠双侧后爪着地与负重情况。采用累积疼痛评分法评定疼痛程度3,每隔 5 min 观察大鼠最常采取的姿势 1 min,共观察 1 h。分别于术后 2,24,48 h 进行累积疼痛评分,各时间点分值计为 024 分。1.2.2 热板实验 大号不锈钢杯置于(550.5)超级恒温浴槽(HSS-1B 数字式,成都仪器厂)内,大鼠放入杯中,从右后肢接触到出现踮脚、回缩、舔足、挣扎任一动作的时间计为后肢回缩时间(paw withdrawal latency,PWL)(秒表计时),作为后肢痛阈指标。测量 3 遍,每次时间40 s,间隔 10 min,取其平均值。每只大鼠在用药前1 天测定热痛阈潜伏期作为基础热痛阈值,分别于术后 2,24,48 h 进行,测定热痛阈变化。1.3 统计学处理 数据以 xs 表示,采用 SPSS 13.0 统计软件包进行统计学处理,采用重复测量的方差分析,两组比较采用 SNK-q 检验,采用最小二乘线性回归方法计算 ED50和 95%的置信区间。P0.05 为差别有统计学意义。2 结 果2.1 尾静脉注射氟比洛芬酯后各组大鼠均无死亡、过敏、镇静等表现。2.2 在模型建立前后经尾静脉注射氟比洛芬酯 3,9 mg/kg 均产生显着的剂量依赖性镇痛效应(图 1)。取每只大鼠产生最强抗伤害效应相对应时间点的剂量与热痛阈值作回归方程,可求出在疼痛模型建立前、后尾静脉注射氟比洛芬酯的抗伤害作用,ED50 分别为 3.85,4.20 mg/kg;95%置信区间为（3.42,4.28）与（3.96,4.44）。 2.3 在建立模型前、后经尾静脉注射氟比洛芬酯 3 及 9 mg/kg 的抗伤害效应评分及热痛阈在建立模型后 2,24 和 48 h 时差异显着(P0.05,图 2),表明该剂量的氟比洛芬酯具有明显的超前镇痛效应。3 讨 论3.1 术后疼痛与中枢敏化 本实验使用由 Brennan 等于 1996 年创立的大鼠切口致痛模型。该动物模型特点:对正常的无害性刺激反应增强(异常性疼痛),对热和机械刺激产生痛觉过敏、包括原发性痛觉过敏和继发性痛觉过敏),在 2448 h 达峰,7 d 后消退3。这些特点与临床术后疼痛极为相似。当组织损伤和炎症时,炎症细胞和神经末梢释放一系列的炎症介质包括PGE2,组胺,5-羟色胺,缓激肽,ATP,H+,神经生长因子(NGF),脂质形成“炎症汤(inflammatory soup)”,引起伤害性感受器兴奋和超敏感化,将伤害性信号传递到中枢,介导中枢敏化的产生,表现为痛觉过敏和异常性疼痛5。中枢敏化一旦发生,治疗困难,而防止中枢敏化的发生比发生后治疗更容易成功4。基于这一认识,一种术后疼痛治疗新策略超前镇痛应运而生。超前镇痛是指为防止或减轻术后疼痛而进行的预先干预如静脉给予镇痛药、椎管内麻醉、局部神经阻滞等,其依据是阻止中枢敏化的形成。临床上通常采用视觉模拟评分(VAS)来评价疼痛,这存在患者选择性偏倚。本实验综合应用累积疼痛评分法和热板试验测量痛阈法,评价在建模前、后经尾静脉注射氟比洛芬酯 1,3,及 9 mg/kg 抗伤害效应,故该模型符合超前镇痛实验设计,且结果较客观、可靠。3.2 氟比洛芬酯超前镇痛效应及其可能的抗伤害机制 关于 NSAID 抗伤害效应具体的作用机制仍未明确,但有研究表明环氧化物酶（COX）在疼痛敏化中扮演重要角色6。氟比洛芬酯是一种非选择性 COX 抑制剂,通过外周和中枢抑制 COX,减少前列腺素（PG）的产生,从而达到镇痛的目的,这可能是其主要抗伤害机制7。氟比洛芬酯具有以下优点:靶向性,使包裹药物在炎症部位聚集,从而增强药效;控制包裹药物的释放,使药效持续时间更长;易于跨越细胞膜,从而促进包裹药物的吸收,进一步缩短起效时间。本实验研究结果显示,疼痛模型建立前氟比洛芬酯抗伤害作用的 ED50(3.85 mg/kg)小于疼痛模型建立后的 ED50(4.20 mg/kg),表明要达到相同的镇痛效能,在伤害性刺激前经尾静脉注射氟比洛芬酯的剂量低于在伤害性刺激后的剂量,提示氟比洛芬酯具有超前镇痛效应。【参考文献】1Kim H Y,Yoon H S.The effects of ketamine pre-emptive analgesia on postoperative pain in patients undergoing a hysterectomyJ. Taehan Kanho Hakhoe Chi, 2006,36(1):114-126.2Karaman S,Gunusen I,Uyar M,et al. The effect of pre-emptive Lornoxiam and ketoprofen application on the morphine consumption of post-opertive patient-controlled analgesiaJ. J Int Med Res, 2006,34(2):168-175.3Brennan T J,Vandermeulen E P,Gebhart G F. Characterization of a rat model of incisional painJ. Pain, 1996,64(3):493-501.4庄心良,曾因明,陈伯銮. 现代麻醉学M. 北京:人民卫生出版社, 2003:2564.5Julius D,Basbaum A I. Molecular mechanisms of nociceptionJ. Nature, 2001,413(6852):203-210.6Ghilardi J R,Svensson C I,Rogers S D,et al. Constitutive spinal cyclooxygenase-2 participates in the initiation of tissue injury-induced hyperalgesiaJ. J Neurosci, 2004,24(11):2727-2732.7Ochroch E A,Mardini I A,Gottschalk A. What is the role of NSAID in pre-emptive analgesia