医学论文-黄褐斑研究新进展 黄褐斑又称“蝴蝶斑”，是一种常见色素增多性皮肤病，好发于面部，呈蝶形分布，目前病因仍不太清楚，也无特殊的治疗方法。近年来对本病的研究有不少新进展。 一、病因 尚不太清楚。可能的因素有遗传、内分泌、妊娠、日光照晒等，近来研究发现本病的发生与微生态失衡、代谢异常有关，此外，劣质化妆品也可能是诱发因素之一。 1.内分泌：已证明，雌激素可刺激黑色素细胞分泌黑色素颗粒，孕激素能促进黑色素体的转运和增加黑色素量。Maedak 等学者对正常人黑色素细胞用垂体激素、(MSH（促黑色素细胞生成激素）、ACTH、FSH（促卵泡成熟激素）和卵巢激素的雌二醇（E2）、雌三醇（E3）、孕酮（P）进行孵化。孵化 2 天后使黑色素细胞增大并呈树突样改变。试验中发现，在相同的试验条件下垂体激素能增加酪氨酸酶和酪氨酸酶相关蛋白 1（tyrosinaserelated protein，1 TRP1）的活性，而卵巢激素只增加 TRP1 的活性，而不增加酪氨酸酶的活性。这一结果提示，垂体和卵巢激素引起皮肤的色素增加可能是通过刺激表皮中黑色素细胞的黑色素生成，并且 E2 和 P 在黄褐斑的发病机理中在起作用，而成年和绝经期的女性血中卵巢激素一般维持在较高的水平1。有研究发现，黄褐斑患者血清中 E2、E3 的水平明显高于正常对照组2，3。有人通过对 48 例女性黄褐斑患者检测血清性激素水平，发现患者组 E2、FSH 和促黄体素水平均显着高于对照组，而雄激素水平显着低于对照组，妊娠及口服避孕药对 E2 的水平有明显影响，而睡眠、情绪不佳者使雄激素水平显着低下。结果提示，女性黄褐斑患者的发病与内分泌功能紊乱，下丘脑垂体卵巢轴失衡有显着关系4，故认为，雌激素可增加黑色素细胞的黑色素量，同时使黑色素细胞体积增大，触突增宽，但黑色素细胞数目无显着增加。用 E2 孵化 24 h 正常黑色素细胞即可产生剂量依赖性的酪氨酸酶活性增高，提示 E2 对正常黑色素细胞有直接生物学作用，睡眠、情绪不佳者其垂体功能受其影响，通过下丘脑垂体卵巢轴的作用，导致卵巢分泌雄激素减少4。也有人对 39 例黄褐斑患者检测FSH、促黄体生成素、E2 和 P，结果各项指标均正常，未能发现女性激素与黄褐斑之间有密切关系5。临床发现，并非所有妊娠或口服避孕药的妇女都伴发黄褐斑，且部分黄褐斑患者分娩后或停服避孕药黄褐斑可持续存在。有研究发现，妊娠期间黄褐斑患者在分娩后即雌激素/孕激素水平恢复正常后并非所有患者皮损都消退，因妊娠或口服避孕药致黄褐斑色素加深者不到 50 %，在激素水平恢复后也不减退，认为部分黄褐斑患者面部黑色素细胞可能对激素变化高度敏感，只要雌激素/孕激素水平出现微小的变化就可以对敏感的黑色素细胞发生作用6。 2.日光：日光照射可能是发生黄褐斑的重要因素，过度光照射后黄褐斑几乎均加重，避免日晒则可使黄褐斑减轻乃至消退。长期紫外线照射可使黑色素细胞增殖，尤其在面颊部更为明显，这可能与阳光照射后维生素 D3 参与有关。研究发现，维生素 D3 能增加黑色素细胞中酪氨酸酶的量，并能调节或诱导黑色素的合成6。中波紫外线（ultraviolet B,UVB）能增加黑色素细胞对促黑色素细胞激素（melanocyte stimulating hormone MSH）的反应性。血中 MSH水平增加使黑色素细胞的黑色素量增加，刺激黑色素细胞的有丝分裂并向角朊细胞转运，在黑色素生成过程中是由光能转变成化学能的过程。研究发现，在紫外线照射后，IL1 的基因在角朊细胞中活性增加，IL-1 即可激活又可抑制黑色素细胞 MSH 受体活性。近来研究发现，紫外线照射后能刺激角朊细胞产生和分泌内皮素 1（endothelin1），它能作用于黑色素细胞，加速黑色素细胞的增生7。 3.微生态失衡：通过对黄褐斑皮损区菌群的分布情况进行研究，结果发现，皮损区暂住菌如棒杆菌及产色素微球菌明显增加，尤其是产生褐色、桔黄色的微球菌增加显着。还发现，适当的温度能促进产色素微球菌产生色素，并增加菌量。皮肤正常菌群的改变使皮肤定植抗力（机体对外来菌在某部定居的阻抗力）降低，以及细菌之间的竞争性抑制作用和干扰现象减弱，因而使其它产色素微球菌大量繁殖，并与表皮粘附、结合，它们产生的色素超过皮肤局部的自净能力而被皮肤吸收沉积于表皮内。不同温度培养的产色素微球菌其产色素情况有显着差异，35C 时产生的色素比 20 C 时明显增多，这也可能是黄 褐斑在春夏季色班明显加深，而在冬季色斑明显减轻或消失的原因之一8，9。4.血清酶及微量元素: 通过对 48 例女性黄褐斑患者的过氧化脂质（LPO）水平、超氧化物歧化酶（SOD）活性、全血谷胱甘肽过氧化物酶（GSHPX）活性的检测与血液流变学进行分析，结果发现，LPO、SOD 和 GSHPX 与对照组无显着差异，日晒对血清酶学指标无明显影响，而对血液流变学有一定影响。提示黄褐斑的发生与血液流变学改变关系密切，可能与血中纤维蛋白原、球蛋白的增加有关10。对黄褐斑患者血清中 Zn、Cu、Fe 和 Mg 的含量的分析，结果发现，怀孕的黄褐斑患者血清 Zn 值高于孕期非患者，孕期及非孕期黄褐斑患者血清 Cu 值均升高，孕期黄褐斑患者血清 Fe 高于未孕非黄褐斑患者，血清 Mg 在孕期有无黄褐斑患者均较未孕非患者为低，认为微量元素的改变与黄褐斑的发生可能有一定关系10。已证明酪氨酸酶催化酪氨酸形成黑色素的能力与铜离子的数量成正比，血清酮水平升高使皮肤酪氨酸酶活性增强，色素沉着增加而发生黄褐斑11。 5.遗传：通过研究发现，30 %47 %的黄褐斑患者有家族史，Miguel 报告28 例男性黄褐斑患者中的 70.4 %有家族史6，有人发现一家两代中有 6 例黄褐斑患者，其中女性 2 例，男性 4 例12。有人报告 25 例黄褐斑患者中有家族史者 8 例，占 32 %3。这些均支持黄褐斑的发病可能与遗传有关。 二、临床表现及分型 黄褐斑好发生女性，常对称分布于面颊部，偶发生于前臂13，一般无明显自觉症状，无炎症表现及鳞屑。国外临床分为 3 型，中央型：皮损主要分布于前额、颊、上唇、鼻和颏部；面颊型：皮损主要分布在颊和鼻部；下颌型：主要分布在下颌部14。根据伍氏灯（紫外线灯）下色素深浅将其分为 4 型，表皮型：伍氏光下色素程度加深，颜色更明显；真皮型：色素沉着斑不明显，光下颜色不明显加深；混合型：伍氏光下两型表现均可看到；不确定型：由于黄褐斑皮损色素加深或呈黑色，光下常不能辨认6。我国制定的临床诊断标准：面部淡褐色至深褐色界限清楚的斑片，通常对称分布，无炎症表现及鳞屑；无明显自觉症状；主要发生在青春期后，女性多发；病情有一定季节性，夏重冬轻；无明显内分泌疾病，并排除其它疾病引起的色素沉着；色素沿着区域平均光密度值大于自身面部平均光密度值的 20 %以上。 临床分型： 1.按皮损发生部位分为 4 型：蝶形型：皮损主要分布面颊部，呈蝶形对称性分布；面上部型：皮损主要分布在前额、颞部、鼻和颊部；面下部型：皮损主要分布在颊下部、口周和唇部；泛发型：皮损泛发在面部大部区域。 2.按病因分为 2 型：特发型：无明显诱因可查者；继发型：因妊娠，绝经，口服避孕药，日光照晒等原因引起者。 疗效判定标准：基本治愈：肉眼视色素斑面积消退大于 90 %，颜色基本消失；评分法计算，治疗后下降指数0.8；色素沉着区域皮肤图像测量疗效评定单位 ID 值55。显效：肉眼视色素斑面积消退大于 60 %，颜色明显变淡；评分法计算，治疗后下降指数0.5；色素沉着区域皮肤图像测量疗效评定单位 ID 值15。好转：色斑面积消退大于 30 %，颜色变淡；评分计算，治疗后下降指数03；色素沿着区域皮肤图像测量疗效评定单位 ID 值5。无效：色斑面积消退小于 30 %，颜色变化不明显；评分计算，治疗后下降指数0；色素沿着区域皮肤图像测量疗效评定单位 ID 值1。 三、治疗 目前仍无特殊有效治疗药物，可根据不同病因给予分别处理。治疗目的是阻止黑色素细胞的增生，抑制黑色素小体的形成和促使其分解。 全身治疗: 维生素 C 主要能阻止黑色素代谢的氧化过程，抑制黑色素形成，可口服或静脉注射。维生素 E 与维生素 C 合用有协同作用。 茶多酚（商品名：亿福林）口服 0.2 g，每日 3 次。茶多酚为茶叶提取物，是一种天然的抗氧化剂，可能是结构中的羟基氢在起作用15。 中医中药：中医中药治疗当属全身治疗。根据中医辩证分为肝气郁结型，肝脾失和型，脾湿上浮型，肝肾阴亏型等。常用消遥散，知柏地黄汤，柴胡疏肝散，六味地黄丸，养血疏肝丸等。 局部治疗：维甲酸：可能机理是，维甲酸能抑制酪氨酸的产生，多用 0.1 %维甲酸霜外用，每日 2 次，起效时间约为 24 周。RafalES 等用 0.1 %维甲酸治疗58 例患者，用药后 10 个月明显减轻者占 83 %，对皮损消退的患者随访 6 个月无 1 例复发16。Griffith CE 等用 0.1 %维甲酸治疗 24 周后进行组织学观察，结果显示表皮色素减轻占 36 %，而对照组反增加 50 %。副作用主要表现为红斑脱屑，其发生率为 67 %88 %17，18。 氢醌：氢醌能抑制黑色素小体形成，并促进其分解，疗效与浓度和产品化学稳定性有关，浓度越高效果越好，但刺激性也越大，因此其浓度一般不应大于 5 %，多用 3 %浓度有较好疗效和较轻的副作用。用 2 %氢醌配 0.05 %0.1 %维甲酸或氢醌和羟基乙酸治疗黄褐斑有满意效果19。用氢醌单戊酸酯治疗黄褐斑的效果明显优于 3%氢醌霜20，因为氢醌脂肪酸酯有较好的稳定性。研究表明，氢醌脂肪酸酯的脱色活性物质在皮肤和细胞内被水解而释放出氢醌发挥脱色作用。 壬二酸：壬二酸是天然直链饱和二羟酸，为酪氨酸酶的竞争性抑制剂，直接干扰黑色素生物合成，对黄褐斑治疗效果优于氢醌霜21，22，常用 20 %壬二酸霜局部外涂。 N 乙酰 4s 半胱胺酸酚（NAcetyl4scysteaminylphenol）:是一种新的退色剂，对黄褐斑有较好的疗效，且比氢醌刺激性小，性质稳定。主要能有效抑制黑色素细胞合成黑色素6。 VCPMG：维生素 C 常被用来治疗黄褐斑,但其在水溶液中很快被氧化分解，而且其衍生物镁 L 抗坏血酸 2 磷酸酯（magnesiumLascorbyl2phosphate, VCPMG）治疗黄褐斑取得显着效果23。10 %VCPMG 霜外用后能被表皮吸收，抑制黑色素的形成。 熊果甙：从植物熊果中提取的活性成分，是一种酪氨酸酶活性抑制剂，外用 3%熊果霜剂或洗剂，每日 2 次，有效率为 71.4 %24。 曲酸：是酪氨酸酶活性抑制剂，常用 2 %曲酸凝胶。 小杨树素 F(kazinol F),其化学结构为 53（2，4 二羟基苯基）丙基 3，4二（3 甲基 2 丁烯基）1，2 苯二酚，它对酪氨酸酶活性有很强的抑制作用，并有很强的清除自由基作用。 对氨基苯甲酸（PABA）酯类：是一种化学遮光剂，能选择吸收 UVB,作用持久，但刺激性较强，易产生过敏等副作用。现筛选出 padimate O,本品刺激性小，很少引起接触性皮炎。 2 乙基己基对甲氧基肉桂酸酯:能选择吸收 UVB。浓度一般为 2 %2.5 %。 褪黑激色:有报道，褪黑激色、 生育酚、维生素 C 合用对人体皮肤具有保护作用。褪黑激色有很强的清除自由基作用，又有遮光作用；生育酚具有抗氧化、吸收紫外线的作用，维生素 C 则具有再生生育酚的功能。 果酸:有加速皮肤更替作用，低浓度有降低表皮粘合力作用，高浓度能引起表皮松解，通过创伤和表皮再形成能去除色素沉着和表皮损伤。一般用 10 %的浓度24。 祛斑素：是中药山茱萸的有效成分。研究发现，祛斑素对酪氨酸酶及黑