系统性红斑狼疮研究进展,北京大学第三医院 风湿免疫科 邓晓莉,概 述,发病机制研究进展 临床表现研究进展 诊断标准研究进展 治疗研究进展 其它,发病机制进展,致病因素 遗传,Criswell LA. The Rheumatologist.2011,February26-32.,发病机制进展,致病因素 遗传,Petri. Lakatta et al. Am J Med. 1994;96:254-59.,发病机制进展,致病因素 环境因素 紫外线：春天易复发 药物/添加剂：紫锥菊、复方新诺明 吸烟 感染：EB病毒、CMV病毒 硅 水银 杀虫剂,临床表现进展,疾病表现形式 慢性活动模式（50%） 复发-缓解模式 维持缓解的比例小、持续时间短,SLE分类诊断标准 (1997),1、颊部红斑 2、盘状红斑 3、光过敏 4、口腔溃疡 5、关节炎 6、浆膜炎： 胸膜炎或心包炎 7、肾损害： 尿蛋白0.5/24小时或3+或细胞管型 8、神经系统异常：抽搐或精神病 9、血液学异常： 溶贫或白细胞4000/mm3,或淋巴细胞1500或血小板103/mm3 10、免疫学异常： dsDNA抗体()或抗心磷脂抗体()或Sm抗体() 11、抗核抗体阳性,* 以上11项中先后或同时至少4项阳性者可诊断。 敏感性97 、特异性89,肾活检证实为狼疮肾炎, 并且ANA+或 抗dsDNA+ 或 满足4条标准(临床和免疫学标准至少各一条),SLICC对ACR分类标准的修订(2009),ACR 2009: 94%, 92% (ACR 1997: 86%, 93%),非瘢痕性脱发,患者宣教 对症治疗 去除预后不良因素,激素 免疫抑制剂 其他药物：HCQ、NSAIDS、植物药,生物制剂 免疫吸附 干细胞移植,无重要脏器损害 病情稳定1年或以上 细胞毒免疫抑制剂停药半年 激素小剂量维持（10mg/d）,治疗进展,SLE治疗的专家共识-EULAR,(Ann Rheum Dis 2008;67:195),治疗进展,糖皮质激素的危害 长期使用的副作用：心血管风险增加 对患者脏器损害的“贡献”,糖皮质激素的危害,治疗进展,羟氯喹的益处 降低复发 对妊娠的帮助 降低血脂 减少糖尿病的发生率 减少血栓的发生,抗疟药治疗SLE的效果分级,Ann Rheum Dis 2010,69:2028,狼疮肾炎治疗进展,监测尿蛋白 尿液蛋白/肌酐比例 蛋白尿的辅助治疗 ACEI ARB 醛固酮,2012年ACR关于III/IV型狼疮肾炎的诱导治疗流程,或,6m,狼疮肾炎治疗进展,MMF的优势 诱导缓解 维持缓解 AZA的优势 维持缓解 可用于妊娠,多中心、前瞻、随机、开放临床观察 目的：LEF治疗活动性狼疮性肾炎的疗效和安全性 试验方案： LEF ：1mg/kg.day3d30mg/day CYC：0.5g/m2 /month 两组病人入选比例1.4:1 观察时间为6个月 肾活检病理类型为III、IV或V型（活动型） SLEDAI狼疮活动积分8分,LEF治疗狼疮肾炎临床研究 诱导缓解治疗,Lupus 2008;17:638-644,结 果,Lupus 2008;17:638-644,结 论,来氟米特可有效用于狼疮性肾炎的诱导缓解治疗 与环磷酰胺相比，疗效及安全性相当,Lupus 2008;17:638-644,除非甾类抗炎药(孕中期)、强的松和柳氮磺胺吡啶属于B级无危险药外,其他抗风湿药均属于C级以上的危险药 C级(可能有危险药):阿司匹林(孕早中期),地塞米松,羟氯喹,金制剂,环孢素,硫唑嘌呤 D级(有危险药):阿司匹林(孕晚期),青霉胺,苯丁酸氮芥,环磷酰胺 X级(禁忌药物):甲氨喋呤 柳氮磺胺吡啶可安全用于妊娠期和哺乳期,但应补叶酸,妊娠期用药研究进展,糖皮质激素的应用,激素是防治妊娠期病情活动的主要药物 激素是FDA分类的B类药,在人类未发现有致畸性 应使用能令病情控制满意的最小量 地塞米松和倍他米松能通过胎盘屏障作用于胎儿,故除非要行促胎肺成熟治疗孕期一般不宜使用 可选强的松或甲基强的松龙或琥珀酸氢化考的松,糖皮质激素的应用,病情加重者:强的松1mg/kg.d,一直使用到产后2月 分娩时应增激素量,常用甲泼尼龙6080mg静脉滴注,产后第2天甲泼尼龙40mg静滴,第3天恢复产前量,至少l0mg/d,维持6周,小剂量阿司匹林(75150 mg/d,不能大剂量用,尤其是孕晚期)在整个孕期均可安全地应用,尤适于反复自然流产病史、妊娠期出现抗磷脂抗体谱或其效价增高及实验室检查提示凝血功能亢进者 长期用阿司匹林需注意胃肠道和血液系统不良反应,阿司匹林的应用,免疫抑制剂的应用 -硫唑嘌呤,可使用，但剂量应低于2mg/kg.d，否则有发生胎儿红细胞生成受抑风险 对生育无不良反应，不致畸，妊娠服用相对安全 有免疫抑制作用,可致胎儿胸腺及淋巴组织抑制、一过性淋巴细胞减少及免疫球蛋白水平下降 孕前至少6周将MMF转换为AZA,免疫抑制剂的应用 -环孢素A,孕期可服用2.5-5.0mg/kg.d剂量的环孢素,妊娠期狼疮治疗进展,HCQ 与妊娠期狼疮 停用HCQ复发率更高 HCQ降低新生儿狼疮的发生（心脏传导阻滞/皮肤狼疮）？ 抗甲状腺抗体导致早产率升高,神经精神狼疮进展,灰质型,前驱症状：发热、尿潴留 软弱乏力、反射减低 复发少 SLEDAI评分高 CSF=细菌性脑膜炎 大剂量激素冲击,白质型,痉挛、反射亢进 复发多见 SLEDAI评分低 抗NMO抗体升高 抗磷脂抗体升高 利妥昔单抗,纵贯性脊髓炎,神经精神狼疮进展,抗-NR2参与发病 80%的患者存在认知障碍,认知障碍,狼疮与动脉粥样硬化,他汀预防狼疮患者的动脉粥样硬化？ LAPS研究：仅降低LDL，不降低hsCRP、未降低亚临床动脉粥样硬化 Omega 3？ 无效，反而升高LDL,中重度狼疮进展,利妥昔单抗的应用 CNS-SLE 血液系统受累 灾难性APS,免疫系统重建治疗,造血干细胞移植 间充质干细胞移植,生物制剂治疗进展,贝利木单抗（Belimumab） FDA批准 2项RCT已经证实其有效性 其它 利妥昔单抗 Blisibimod（抗BLyS） Epratuzumab（抗CD22） Atacicept,抗磷脂抗体综合征,HCQ可以预防血栓 阿司匹林不能预防,展望,在MMF基础上联合抗B细胞、抗干扰素、抗白介素-6等治疗 HCQ作为基础治疗 未解决的问题：CAD、慢性疲乏、认知障碍,