补 体 系 统 与 疾 病 及 靶 向 治 疗 策 略 宋宏彬 军事医学科学院疾病预防控制所,概 述,补体系统是由存在于人或脊椎动物血清与组织液中的一组可溶性蛋白及存在于血细胞与其它细胞表面的一组膜结合蛋白和补体受体所组成。 在机体的免疫系统中担负抗感染和免疫调节作用, 并参与免疫病理反应。 补体是天然免疫（Innate immunity）的重要组成部分。,Jules Bodet (1870-1961), Discoverer of Complement 1894 Bordet发现绵羊抗霍乱血清能够溶解霍乱弧菌，加热56 30 min 阻止其活性。 Ehrlich在同时独立发现了类似现象，将其命名为 补体（Complement）,补体系统的组成： 补体分子 补体受体,C1C9, B、D、P因子 C1INH、C4BP、H、I、S蛋白,C1qR、C3b/C4bR (CRI)、3dR(CRII)、H因子受体、C3a和C5a受体等,一、第一组分：是由9种补体成分组成，命名为C1，C2C9。其中C1是由三个亚单位组成，命名为Clq、Clr、Cls，因此第一组分是由11种球蛋白组成。 二、第二组分：在70年代又发现一些新的血清因子也参与补体活化，但它们不是经过抗原抗体复合物的活化途径，而是通过旁路活化途径。这些因子包括B因子、D因子和P因子。 三、第三组分：多种参与控制补体活化的抑制因子或灭活因子，如C1抑制物、I因子、H因子、C4结合蛋白过敏毒素灭活因子等。这些因子可控制补体分子的活化，对维持补体在体内的平衡起调节作用。,补体分子的组分,一、由肝细胞、巨噬细胞以及肠粘膜上皮细胞等多种细胞产生均为多糖蛋白，大多数电泳迁移率属、球蛋白。 二、含量约占血清球蛋白总量的10%，其中C3含量最高、D因子含量最低。 三、固有成份间的分子量差异较大，其中C1q最大、D因子最 小。 四、对热不稳定，56、30min即被灭活，010条件下活性只能保持34d。 五、多种理化因素如射线、机械振荡、酒精、胆汁和某些添加剂等均可破坏补体。,补体分子的理化性质,补体系统的激活,补体系统各成分通常多以非活性状态存在于血浆中，当其被激活物质活化之后，才表现出各种生物学活性。 经典途径:由抗原抗体复合物结合C1q启动。 旁路途径:由病原微生物等提供接触表面，而从C3开始激活。 MBL途径:由MBL结合至细菌启动。,经典途径（classical pathway）,经典途径按其在激活过程中的作用，分为三组： 1.识别单位： 包括C1q，C1r，C1S. 2.活化单位： 包括C4，C2，C3. 3.膜攻击单位： 包括C59。,IgM CH3区，IgG CH2区,T,Y,C1由 一个C1q、两个C1r 和两个C1s分子的共同组成。一个C1q分子如果同时与两个以上的Fc段结合将造成其构象的变化，继之使C1r和C1s活化，启动补体活化的经典途径。,旁路途径(alternative pathway),旁路激活的激活物质为细菌的细胞壁成分（脂多糖、肽聚糖、磷壁酸和凝聚的IgA和IgG等物质）。 （一）生理情况下：C3与B因子、D因子等相互作用，可产生极少量的C3b和C3bBb（旁路途径的C3转化酶），但迅速受H因子和I因子的灭活。 （二）旁路途径的激活：当细菌的脂多糖、肽聚糖、病毒、肿瘤细胞等激活物质出现时，H因子、I因子不能灭活C3b、C3bBb时使旁路途径被激活。 （三）激活效应的扩大：当C3被激活后，裂解为C3b，C3b又可在B因子和D因子的参与作用下合成新的C3bBb，进一步促使C3裂解，血浆中有丰富的C3、B因子、Mg2+，就可能在激活部位产生显著的扩大效应，此为C3b的正反馈途径。,两条激活途径的比较,两条激活途径的共同点： （1） 两条途径都是补体各成分的连锁反应； （2） 许多成分在相继活化后被裂解成一大一小的两个片段； （3） 不同的片段或其复合物可在靶细胞表面向前移动，在激活部位就地形成复合物。,两条激活途径的主要不同点：,比较项目 经典途径 旁路途径 激活物质 免疫复合物 脂多糖、酵母多糖等 参与成分 C1C9 C3,B、D、P因子,C5C9 所需离子 Ca2+, Mg2+ Mg2+ C3转化酶 C4b2b C3bBb C5转化酶 C4b2b3b C3bBb3b(C3bnBb) 作 用 参与特异性体液 参与非特异性免疫 免疫效应阶段 （感染早期）,经典途径,MBL途径,旁路途径,免疫复合物,病原体甘露糖残基,C1、C4、C2,MASP、C4、C2,病原体表面,C3、B、D,C3转化酶,C5转化酶,攻膜复合体,补体激活过程的调节,补体系统的激活必需在适度调节的情况下进行，才能发挥正常的生理学作用。补体激活失控，则大量补体无益消耗，导致机体感染能力下降，而且会使机体发生剧烈炎症反应或造成自身组织细胞的损伤。 补体活化途径的调节主要包括： （一）补体自身衰变的调节 （二）可溶性补体调节因子的作用 （三）膜补体调节蛋白和补体受体的作用,（一）自行衰变的调节 某些补体成分的裂解产物极不稳定，易于自行衰变，成为补体激活过程中的一种自控机制。例如：C4b2b中的C2b自行衰变，使其不能持续激活C3，限制了后续补体成分的连锁反应。,（二）可溶性补体调节因子的作用 （1）C1抑制物（C1 inhibitor，C1INH）: 可与C1不可逆地结合，使后者失去酯酶活性，不再裂解C4和C2，不再形成C4b2b（C3转化酶），从而阻断或削减后续补体的反应。 （2）C4结合蛋白（C4 binding protein，C4bp）: 能竞争性地抑制C4b与C2b结合，因此能抑制C42的形成。 （3）I因子（又称C3b灭活因子，C3b inactivator，C3bINA）: 能裂解C3b，使其成为无活性的C3bi，因而使C4b2b及C3bBb均失去与C3b结合成C5转化酶的机会。 （4）H因子（factor H）: H因子不仅能促进I因子灭活C3b的速度，更能竞争性地抑制B因子与C3b的结合，还能使C3b从C3bBb中置换出来，加速其灭活。 （5）S蛋白（S protein）: S蛋白能干扰C5b67与细胞膜的结合。 （6）C8结合蛋白（C8 binding protein，C8bp）（又称同源性限制因子，homologous restriction factor，HRF）: C8bp可阻止C5678中的C8与C9的结合，从而避免危及自身细胞膜的损伤作用。,1. C1 抑制分子（C1 inhibitor, C1INH),结合活化的C1rC1s，使其失去正常酶解底物C4和C2的功能,C1IHN缺陷引起血管神经性水肿,2. C4结合蛋白（C4 Binding Protein) 结合C4b，抑制C4b与C2的结合，防止C3转化酶的组装，促进I因子对C4b的蛋白水解。,3. H因子（factor H) 能与C3b结合，抑制旁路途径C3转化酶（C3bBb） 作为I因子的辅助因子（Cofactor）水解C3b为iC3b和C3f,4. I因子（FactorI） 裂解C3b为iC3b和C3f, 继而裂解iC3b为C3c和C3dg 裂解C4b为C4c和C4d,5.蛋白的作用 结合5b67, 阻止膜攻击复合物的形成,补体调节的同源限制,1. 当靶细胞与补体均来自同一种属时，补体溶细胞效应受到抑制。 2. 导致同源限制的调节蛋白称为同源限制因子（homologous restriction factors， HRF）： CD46(MCP)、CD55(DAF)、CD59和CR1等。,DAF (Decay Accelerating Factor, CD55) 促衰变因子,CD59: C8结合蛋白，结合C8, 阻断C9的聚合,补体受体及其功能,一. CR1（CD35）,CR1的免疫功能： （1） 中性粒细胞，单核，巨噬细胞上的CR1，可与结合在细菌或病毒上的C3b结合，促进吞噬细胞的吞噬作用; （2） CR1与C3b或C4b结合后，可促使C3转化酶（C3bBb或C4b2a）降解; （3） 作为I因子的辅助因子，促进I因子对C3b和C4b的裂解作用; （4） CR1体内90的CR1存在于红细胞上,带有C3b的免疫复合物与红细胞的CR1结合后，可随血流到肝脏被清除; （5） B淋巴细胞膜上的CR1对B细胞的分化有促进作用。,CR1的清除免疫复合物效应,2. CR2(CD21) 其配体为C3dg、 C3d和iC3b CR2主要存在于成熟B细胞和树突状细胞，单核细胞、K细胞、胸腺细胞也表达少量CR2。,CR2的功能: 调节B细胞活化 介导EBV感染 结合免疫复合物，促进吞噬作用,三. CR3（CD11b/CD18）,CR3的配体是iC3b，但CR1、CR2也和iC3b反应。主要分布于中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞上； CR3和CR4（CD11c/CD18）参与调理吞噬作用； 白细胞粘附缺陷病（leucocyte adhesion deficiency）病人缺乏链。病人的中性粒细胞虽正常，但不能留在感染的部位，因此病人易反复遭受感染。,中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞高度表达本受体，与吞噬功能有关。其配体为iC3b、C3d和C3dg。,三. CR4（gp150/95，CD11c/CD18）,补体受体的特征,补体的生物学功能,（一）溶菌和细胞溶解效应 补体系统通过经典途径、旁路途径或MBL途径被活化后，可在靶细胞上形成膜攻击复合物，导致靶细胞的溶解； 补体的这一功能在机体的免疫系统中起重要的防御和免疫监视作用，可以抵抗病原微生物的感染； 当某些病人出现先天性或后天性的补体缺陷时，出现的最重要表现是容易遭受病原微生物的侵袭而出现反复性感染。,溶菌,溶细胞,补体的溶细胞作用,（二）调理作用 调理作用又称促吞噬作用，补体和抗体均具有调理作用。在吞噬细胞表面有多种补体受体，如CR1，CR2，CR3等，结合了靶细胞或抗原的补体片段（C3b/C4b)可与吞噬细胞表面的补体受体特异结合，促进两者的接触，增强吞噬作用和胞内氧化作用，最终使机体的抗感染能力增强。 （三）免疫粘附和清除免疫复合物 细菌或免疫复合物激活补体、结合C3b/C4b后，若与表面具有相应补体受体（CR1）的RBC和血小板结合，则可形成较大的聚合物，通过血液循环到达肝脏和脾脏，被巨噬细胞吞噬。,补体调理作用,免疫复合物,C3b受体,红细胞,补体的免疫黏附作用,清除免疫复合物,（四）促进中和及溶解病毒作用,在病毒与相应抗体形成的复合物中加入补体，可明显增强抗体对病毒的中和作用； 在没有抗体存在时，补体也可对病毒产生溶解灭活作用。,（五）炎症反应 C3a，C4a，C5a，具有过敏毒素作用，可使表面具有相应受体的肥大细胞和嗜碱性粒细胞等脱颗粒，释放组胺等血管活性物质，引起血管扩张、通透性增强、平滑肌收缩和支器官痉挛等的作用； C3a和C5a对中性粒细胞具有趋化作用，吸引具有相应受体的中性粒细胞和单核吞噬细胞向补体激活的炎症区域游走和聚集，增强炎症反应； C2a具有激肽样作用：使小血管扩张、通透性增强、引起炎症性充血和水肿作用。,肥大细胞,过敏介质,C5a,C3a,补体的过敏毒素作用,C567,C5a,C3a,补体的趋化作用,中性粒细胞,单核-巨噬细胞,血管,组织,（六） 免疫调节作用 补体活化过程中产生的活性片段可与免疫细胞相互作用，对免疫功能起调节作用。例如，C3d，Ba，Bb等片段对B细胞的功能可产生调节作用；C5a可促进多种细胞因子如IL-1，IL-6，IL-8，TNF的