1,抗恶性肿瘤药物,2,恶性肿瘤（Malignant Tumor）,概念：又称癌症（Cancer），包括癌、肉瘤及淋巴造血系统的恶性肿瘤，为细胞恶性变引起局部组织的异常增生。,第一节 概述,3,肿瘤的临床表现,局部表现 肿块 疼痛 出血 压迫和梗阻 溃疡 转移症状,全身症状 贫血 低热 消瘦 乏力 恶液质,4,恶性肿瘤的传统治疗方法 手术 放疗 化疗（药物治疗） 中医治疗,5,化疗适应证 造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤 某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、 睾丸癌、小细胞肺癌 实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者 实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者,6,化学药物治疗方式：,根治性化疗 概念:是指单纯或主要通过细胞毒药物治愈肿瘤的治疗，用于化疗敏感性肿瘤或血液肿瘤。 临床应用：急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、恶性葡萄胎、绒癌等 辅助化疗 概念：是指在采取有效的局部治疗后，主要针对可能存在的微转移灶，为防止复发转移而进行的化疗。 临床应用：骨肉瘤、乳腺癌、结直肠癌等。,7,新辅助化疗 概念：是指对临床表现为局限性肿瘤，可用局部治疗手段者，在手术或放疗前使用化疗。 临床应用：软组织肉瘤、肛管癌、膀胱癌、骨肉瘤、局部晚期乳腺癌、食管癌等。 姑息性化疗 概念：是指对已失去手术和放疗时机的晚期肿瘤，或肿瘤不能切除，或对放疗不敏感，为缓解症状和延长生存期所进行的化疗。,8,化疗的两大障碍 毒性反应 耐药性,9,一、肿瘤细胞生物学及与药物治疗的关系 1.细胞周期：是指亲代细胞有丝分裂结束到下一代有丝 分裂结束之间的间隔。 G1（DNA合成前）期 S（DNA合成）期 G2（DNA合成后）期 M（有丝分裂）期 细胞周期的变化依赖不同的正性和负性调节力间的平衡,10,DNA synthesis,Synthesis of components for Mitosis,Mitosis,Synthesis of components for DNA synthesis,Cells in this phase are not dividing but can re-enter the cell cycle,The cell cycle,11,正性调节：刺激细胞进入细胞周期的生长因子，周期素、周期素依赖性激酶 癌细胞的细胞周期由以下原因导致调控紊乱： 生长因子功能异常 周期素/cdk功能异常 癌基因引起DNA合成异常 肿瘤抑制基因突变导致负性调节力降低,12,The Cell Cycle,G0,Check point 1,Check point 2,一些抗癌药物作用于有丝分裂阶段，如长春碱、紫杉醇,正性调节力 生长因子 周期素/cdks D,E,A,B,负性调节力 Rb基因作用p53基因作用,大多数抗癌药主要作用在DNA合成阶段，如烷化剂、抗代谢药，许多细胞毒抗生素,D,E,A,B,13,肿瘤细胞生殖特性,1.细胞凋亡（apoptosis）在癌症的病理生理过程中起重要作用，许多细胞毒性抗癌药物作用于细胞的S期，引起DNA损伤而发动细胞凋亡。 2.细胞增殖失控与端粒酶 3.细胞分化 4.侵袭和转移 5.肿瘤抑制基因的失活 6.原癌基因的激活,14,增殖细胞群：处于增殖周期中，按指数分裂增殖，与肿瘤增大有关。对药敏，分4期。 非增殖细胞群：G0期（静止期），无增殖能力细胞，对药物不敏感，肿瘤复发的根源。 生长比率（GF）： 增殖cell群在肿瘤全细胞中的比率： GF较大，接近1，增长迅速，药敏感，疗效好。较小，0.5-0.01，增长慢，药不敏感，疗效差。,15,二、抗恶性肿瘤药物分类及有关特性,一、分类 1. 根据药物化学结构和来源分类 烷化剂 抗代谢药 天然产物及其衍生物 影响激素功能的抗肿瘤药物 其他抗肿瘤药物,16,2. 根据抗肿瘤作用的生化机制分类 干扰核酸生物合成的药物 影响DNA结构与功能的药物 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 干扰蛋白质合成与功能的药物 影响激素平衡的药物,17,嘌呤合成,嘧啶合成,核糖核苷酸,脱氧核糖核苷酸,DNA,RNA tRNA, mRNA, rRNA,蛋白质,酶,微管,抑制微管的功能： 长春碱类、紫杉醇类,核苷酸还原酶抑制剂：如羟基脲,蛋白酪氨酸激酶抑制剂,18,3.药物按对细胞周期作用不同，分二类 周期非特异性药：主要杀灭增殖各期cell 周期特异性药：仅杀灭某一期增殖cell,19,周期非特异性药物,直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功能的药物 烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物,能杀灭处于增殖周期各时相的细胞，甚至包括G0期细胞。 此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，能迅速杀死肿瘤细胞. 剂量反应曲线接近直线，在机体能耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加。,20,周期特异性药物,仅对增殖周期中的某些时相敏感、对G0期细胞不敏感的药物 作用于S期的抗代谢药物 作用于M期细胞的药物 此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱，需要一定时间才能发挥其杀伤作用。 剂量反应曲线是一条渐进线，即在小剂量时类似于直线，达到一定剂量时则效应不再增加。,21,二、抗癌药的耐药性,癌细胞膜转运能力，药进入 药物活化障碍 药物靶酶含量 药物靶酶/受体部位改变 代谢途径改变 多重耐药性 措施：联合用药，采用最大剂量和缩短用药间隔， 以保证杀灭99以上癌细胞。,22,三、抗肿瘤药主要不良反应,骨髓抑制 影响伤口愈合 脱发 胃肠反应：因有威胁（inbuilt deterrent) 抑制免疫功能：诱发感染 诱变性、致畸性、致癌性,23,器官特异的毒性：, 心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱 呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX 肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类 肾和膀胱毒性：CTX、顺铂 神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶 过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇,24,第二节 常用抗恶性肿瘤药物 一、影响DNA结构与功能的药物,1. 烷化剂 特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。 作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应交叉联结或脱嘌呤DNA链断裂或复制时碱基配对错码DNA结构和功能损害/细胞死亡。,25, 分类及代表药,（1） 氮芥类 氮芥 (chlormethine, HN2)：恶性淋巴瘤；高效、速效。 环磷酰胺 (cyclophosphamide, CTX)：P450 醛磷酰胺磷酰胺氮芥；广谱；恶性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、神经母细胞瘤；免疫抑制。不良反应（丙烯醛 化学性膀胱炎）。 （2）甲烷磺酸酯类 白消安 (busulfan; 马利兰, myleran)：慢粒、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症；不良反应：久用可致肺纤维化（马利兰肺）、闭经、睾丸萎缩。 （3）亚硝脲类 卡莫司汀 (carmustine)、洛莫司汀 (lomustine)、司莫司汀(semustine)：脂溶性高，易透过BBB；脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。,26,2. 破坏DNA的抗生素类, 博来霉素 (bleomycin)：含多种糖肽的复合抗生素；G2和M期；在A-T配对处与DNA结合DNA链断裂复制受阻；治疗（鳞状上皮癌、淋巴瘤、睾丸癌）；不良反应（肺间质纤维化）。 丝裂霉素 (mitomycin)：含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基团，具有烷化作用（与DNA双链交叉联结，抑制其复制；使DNA断裂）；广谱；消化系统癌症、肺癌、子宫颈癌、乳腺癌。,27,3. 破坏DNA的铂类配合物, 顺铂 (cisplatin, DDP)：Pt2+与碱基（G、A、C）交叉联结；睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌；肾和耳毒性。卡铂 (carboplatin) 4. 拓朴异构酶（I或II）抑制药 喜树碱 (camptothecine)和羟喜树碱：I；S期，G2 M；胃肠癌、绒癌、急慢粒、肝癌、头颈部癌。 依托泊苷（鬼臼毒乙叉苷）和替尼泊苷（鬼臼毒噻吩苷）：II；S和G2期；睾丸癌、肺癌、儿童白血病(婴儿单核白）。,28,喜树（珙桐科乔木）,29,西藏鬼臼（小檗科）,30,二、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药） 1. 二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤（methotrexate）：儿童急性白血病、绒癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。不良反应：骨髓抑制、胃肠道上皮毒性。 2. 胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶（fluorouracil）：消化道癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。卡培他滨（capecitabine) 3. 嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤（mercaptopurine)：儿童急淋（维持治疗）、绒癌。 硫鸟嘌呤 4. 核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲（hydroxycarbamide）： 慢粒；同步化（G1期）。 5. DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞苷（cytaraabine）：急非淋（急粒、单核细胞白血病）。,P551,31,32,三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物, 共性：抗癌抗生素；嵌入DNA碱基对，干扰转录过程，阻止RNA合成；周期非特异性。 放线菌素D (dactinomycin)：G1期； G1S；肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、霍奇金病。 柔红霉素 (daunorubicin)和多柔比星(doxorubicin): S和M期；急淋、急粒、恶性淋巴瘤、实体瘤；心脏毒性。 普卡霉素 (plicamycin)：降低血钙；睾丸胚胎瘤。,33,四、干扰蛋白质合成与功能的药物,1. 微管蛋白活性抑制药 影响微管装配和纺锤丝形成有丝分裂停止 (M期) 长春碱 (vinblatine)和长春新碱 (vincristine)：急性白血病、恶性淋巴瘤、绒癌；外周神经炎。 紫杉醇 (paclitaxel)：紫杉烷二萜；转移性卵巢癌、乳腺癌；周围神经病变、过敏反应。,34,Best Wishes for Your Success in Final Examination,长 春 花,35,被剥皮的红豆杉在流泪 南方周末 观察版 2001-10-18,36,2. 干扰核蛋白体功能的药物, 三尖杉酯碱 (harringtonine)和高- (homo-)：抑 制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解，释出 新生肽链，抑制有丝分裂；急粒、急单（急非淋）； 心肌损害。 3. 影响氨基酸供应的药物 门冬酰胺酶 (asparaginase)：急淋；过敏反应、 精神症状。,37,五、调节体内激素平衡的药物,补充或拮抗调节平衡 糖皮质激素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋 雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌 雄激素：晚期乳腺癌 选择性雌激素受体调节药：如他莫昔芬 (tamoxifen)，乳腺癌,38,第三节 应用与联合应用抗恶性肿瘤药的基本原则,1. 从细胞增殖动力学考虑 （1）招募作用：序贯 使用周期特异和非特异性药物；（2）同步化作用：序贯使用周期特异性药物。 2. 从生化机制考虑 MTX + 6-MP 3. 从毒性考虑 减少毒性重叠；降低毒性 4. 从抗瘤谱考虑 5. 给药方法：大剂量间歇给药、综合治疗,