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第八章 主要组织相容性复合体 Major Histocompatibility Complex, MHC 制作人:和燕,第一PPT模板网 www.1ppt.com,概念,主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC): 是一组决定移植组织是否相容、与免疫应答密切相关、紧密连锁的基因群。,人类MHC称为:人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)基因复合体 小鼠MHC称为:H-2基因复合体 MHC HLA H-2,人类主要组织相容性抗原分布在人体所有有核细胞表面。因该抗原首先在白细胞表面被发现,故被称为人类白细胞抗原(human leucocyte antigen, HLA)。 各类动物的主要组织相容性抗原系统,第一节 人类MHC结构及其遗传特性,MHC结构很复杂,具有两个特性: 多基因性 多态性,传统分类:类、类和 类基因,一、经典的HLA 类和类基因,HLA类基因:B、C、A三个座位 HLA类基因:DP、DQ、DR三个亚区,二、免疫功能相关基因,三、HLA复合体遗传特点 (一)HLA多态性 多态性(polymorphism)指群体中单个基因座位存在两个以上不同等位基因的现象。 1)复等位基因:群体概念,指在一随机婚配的群体中,染色体同一基因座位上存在多个等位基因,编码多种产物。,多态性 HLA基因座位的等位基因数 经典I类基因 经典II类基因 免疫功能相关基因 A B C DRA DRB1 DRB3 DQA1 DQB1 DPA1 DPB1 E G TAP 478 805 256 3 527 23 34 73 23 125 9 23 11 2132 2798 1672 7 1196 58 49 179 36 158 11 50 84,来自父母双方的六对12种 HLA 类、类等位基因均表达 一个个体拥有经典类、类HLA等位基因 产物,父母各6种,共12种分子。,(二)单体型遗传 单体型(haplotype):指HLA基因同一条染色体上紧密连锁的等位基因的组合。在遗传过程中,HLA单元型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代,1. 等位基因的非随机性表达 等位基因出现的频率不均一 2. 连锁不平衡 指分属两个或两个以上基因座位的等位基因,同时出现在一条染色体上的几率,高于随机出现的几率。 种族性 地域性,MHC等位基因的构成和分布特点,第二节 人类MHC产物 HLA 分子 (HLA抗原系统),一、HLA 类分子结构与分布,HLA 类分子:由链 (重链)和2m链(轻链)组成,分布:广泛分布于体内所有有核细胞表面,对MHCI类分子空间结构的了解得益于X射线晶体衍射技术的完善,美国哈佛大学Wiley实验室的Bjorkman等于1987年首次向世人展示了HLAA2分子的立体结构,二、HLA类分子结构与分布,分布: APC细胞、活化的T细胞表面。,美国哈佛大学Wiley实验室的Stern利用X线晶体衍射技术于1994年又成功展示了HLADR1分子的立体结构,三、 HLA 分子与抗原肽的相互作用,HLA 分子与抗原肽的 相互作用,抗原结合槽与抗原肽,4. 抗原肽和MHC分子 相互作用的特点,4. 抗原肽和MHC分子相互作用的特点,三、HLA分子的功能,(一)作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答,1. MHC限制性(MHC restriction):T细胞只能识别自身MHC分子提呈的抗原肽, 以TCR对抗原肽及自身MHC分子进行双重识别。,MHC限制性,(二)作为调节分子参与固有免疫应答,免疫功能相关基因: 参与对固有免疫应答的调控。,第三节 HLA与医学的关系,一、 HLA与器官移植 二、 HLA分子表达异常与疾病 三、HLA与疾病的关联,一、 HLA与器官移植 供者、受者HLA分型,交叉配合试验 用于移植的组织器官大多来自于同种异体,因此移植物(graft)与受者(recipient)MHC表型的不相容性会导致移植后排斥反应。 研究表明,在同种异体排斥反应 中起主要作用的是细胞免疫。,排斥反应是器官移植患者需要终生警惕的问题。目前临床上常规应用免疫抑制药物进行预防。由于长期应用免疫抑制药物,器官移植受者容易罹患术后新发肿瘤、移植术后新发糖尿病、高脂血症、高尿酸血症、心脑血管疾病等并发症。需定期门诊随访检查。 不同器官移植预后不尽相同,肝移植及肾移植的患者预后相对较好。肾移植在器官移植中疗效最显著,患者存活率超过97%。肝移植目前术后1年生存率为80%90%,5年生存率达到70%80%,最长存活时间可达30多年。,骨髓移植,在HLA配型方面,主要进行HLA-A、HLA-B和HLA-DR三对位点的配型,只有两个个体的HLA配型完全相同才能进行造血干细胞移植。 否则可能会发生两种情况,一是病人体内的免疫细胞把植入的供体细胞当作“异物“进行攻击,形成“移植排斥反应“。另一种是供体的造血细胞在病人体内植活,产生大量的免疫活性细胞,这些细胞攻击病人的皮肤、肝脏和肠道,使病人发生皮疹、黄疸、腹泻不止甚至血便,称为移植物抗宿主病(GVHD),严重者可致命。,如果供、受者的HLA完全相配,同时供者健康检查合格,就可以着手准备移植手术。用化学药物和放射治疗摧毁患者身上的病变造血细胞后再接受移植。植入方法如同输血,植入的造血干细胞在人体繁植,重建造血和免疫系统,病人逐渐恢复健康。骨髓移植对白血病的有效治愈率可达到65-75%。,二、 HLA表达异常与疾病,1. HLA 类抗原表达异常 某些肿瘤细胞表面类抗原表达降低或缺失,致使CTL对肿瘤细胞上的抗原不能识别,使肿瘤细胞逃脱宿主的免疫攻击。 2. HLA 类抗原表达异常 局部感染 IFN- 异常表达MHC 类抗原 ,导致自身免疫性疾病。将自身抗原提呈给自身反应性T细胞。,三、 HLA与疾病的关联 指带有某些特定HLA型别的个体易患某一疾病(阳性关联)或对该病有较强的抵抗力(阴性关联),已发现500多种疾病与HLA密切相关。,与MHC密切相关的自身免疫病,胰岛素依赖性糖尿病(IDDM) 类风湿性关节炎(RA) 系统性红斑狼疮(SLE) 多发性硬化症(MS) 血清阴性脊柱关节病(SpA),1.胰岛素依赖性糖尿病(IDDM),胰岛素依赖性糖尿病(IDDM) IDDM是多基因异常的自身免疫病 目前已发现的I型糖尿病易感基因至少有15个,分别命名为IDDM1IDDM15。 此外尚有数个未正式命名的候补易感基因。 现已证实IDDM1是I型糖尿病关联的主基因。,2.类风湿性关节炎(RA),类风湿性关节炎(RA) 90%RA患者表达DR4/DR1。 DRB10401、0404、0405、和0101为敏感基因。 DRB10402则具有保护作用。,3.系统性红斑狼疮(SLE),系统性红斑狼疮(SLE) SLE是一种伴随多种自身抗体的全身性自身免疫病,也涉及多种基因。 1971年发现SLE与HLAB8DR3单体型关联。 HLA与自身抗体的关联似乎更明显,例如,抗Ro和抗La与DR3或DR2相关,抗Sm和抗nRNP与含有DR4或DR3的单体型关联。 MHCIII类基因也与SLE有关,90%以上的SLE患者C1q缺陷,75%具有C4缺陷(其中C4A基因更密切),3%具有C2缺陷(注意补体是由MHCIII类基因编码,共显性表达,同源染色体等位基因同时突变才能造成完全缺陷),4.多发性硬化症(MS),MS和RA具有相似特点,均发生组织特异性慢性炎症,往往持续终身。 MS发生在中枢神经系统的髓鞘,RA发生在小关节。 MS发病率0.11%。 与MS发病十分相似的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠模型研究表明,EAE与小鼠17号染色体编码的MHCII类分子相关。,5.血清阴性脊柱关节病(SpA),SpA是一类以骶髂关节、脊柱和周围关节的炎症及类风湿阴性为特征的慢性关节病 包括强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)、Reiter综合征、反应性关节炎、肠炎性关节炎、牛皮癣关节炎以及未分化脊椎关节病等 SpA一类疾病均与HLA-B27抗原强关联,RR值可达40300,尤其以强直性脊柱炎最为典型,95%AS患者表达HLAB27分子,因此B27抗原的检查已成为AS的辅助诊断方法之一。,四、HLA与亲子鉴定和法医学 根据HLA复合体的多基因性和高度多态性, 单体型遗传等特征, 借助HLA基因型和表型, 可用于法医上的个体识别、亲子鉴定及死亡鉴定。 HLA的基因分型,亲子鉴定,亲子鉴定在中国古代就已有之(滴血验亲)现代亲子鉴定,是通过血型或DNA测试等鉴定父母与子女之间的亲缘关系 DNA亲子鉴定实验操作步骤 第一步:DNA提取 第二步:PCR扩增 第三步:后PCR反应(加一些检测用的的内标,标记检测的片段长度) 第四步:毛细管电泳测序仪检测 第五步:分析数据,出具报告,第四节 HLA的配型技术,(一)HLA表型检测 (二)HLA基因型检测,(一)HLA表型检测,HLA-A、B、C、DQ、DR抗原检测 人白细胞抗原系统A、B、C、DQ、DR抗原型别鉴定均借助微量淋巴细胞毒试验(microlymphocytotoxicitytest)或称补体依赖的细胞毒试验(complement dependent cytotoxicitytest)。 HLADP抗原的检测 HLADP抗原的检测采用预处理淋巴细胞分型试验(primed lymphocyte typing test, PLT),1Luminex分型技术 2Pyrosequencing技术 3PCR-指纹图(finger printing) 又称为杂合双链分析 (heteroduplexes analysis) 4基因芯片(gene chip) 5直接测序分型(sequence- based typing,SBT),(二)HLA基因型检测,小结,经典的HLA 类和类基因 HLA分子的结构与分布 HLA分子与抗原肽的相互作用 HLA分子的功能 HLA与临床医学,谢谢!,作业:,简述HLAI类II类分子的结构、组织分布及功能特点,资料可以编辑修改使用 学习愉快!,课件仅供参考哦, 实际情况要实际分析哈!,感谢您的观看,
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