骨 质 疏 松 症,骨质疏松症：问题的严重性,发病率高 - 中 国4000-8000万人患病 60到 70岁的妇女发病率为1/3 80岁或80岁以上的妇女发病率为2/3,:中国骨质梳松白皮书 2009,骨质疏松症：问题的严重性,致残率 病死率 明显增高,:中国骨质梳松白皮书 2009,骨质疏松症的发病率,常见病第七位,发病率是就诊率的900倍 就诊的半数只补钙,仅3%髋部骨折患者接受了骨密度检查 仅15.8%女性及10.7%男性患者接受抗骨质疏松药物治疗(如果把单纯补钙也算作治疗),中国骨质疏松治疗现状,当务之急: 规范骨质疏松症诊治,骨的基本构造,基质： 有机质：胶原,非胶原蛋白（BMP, TGF-，IGF）,葡糖氨基聚糖 无机质：矿盐 血管,细胞 成骨细胞 破骨细胞 骨细胞,骨的组织学及生理学,成骨细胞：骨形成的主要细胞，分泌胶原及矿盐，形成骨的基质 骨细胞：维持骨的活性，调节骨组织的矿物含量，平衡身体所需要的钙，并维持血钙浓度 破骨细胞：对所有的骨进行骨吸收。 分泌酶：消化骨的有机成分，如胶原 分泌酸：溶解无机矿物质，如钙,正常椎体,正常的脊柱,正常小梁骨的 电子扫描图（SEM）,小梁骨的机械强度除与椎 体表面密度的平方有关外， 还与其形态结构有关，包 括小梁骨的方向、连接方 式、粗细、数量以及小梁 骨的间隙。 风险因子：某一特定活动 中椎体承受的实际负荷与 可耐受的最大负荷比值。,骨质疏松症的骨,骨重建（Remodeling）,定义：骨组织局部区域内由骨基本多细胞单位（Basic mutlicellular units, BMUs）进行的骨转换活动 特点：只能转换，不能改变构筑、大小及骨量，骨吸收与骨形成呈偶联现象 意义： 平衡钙盐 吸收不承受负荷的多余的骨组织 维持生理性骨组织替换 修复显微微创伤,正常骨的代谢,骨质疏松症使骨质脆弱,骨重建的调节因素,全身因素,局部因素,钙调节激素,性激素,生长激素,细胞因子,机械强度,甲状旁腺素降钙素、1，25双羟维生素D,生长激素糖皮质激素甲状腺激素,协同作用,体力负荷,骨质疏松症,骨质疏松症(Osteoporosis)：是以低骨量及骨组织微结构退行性变为特征的全身性骨骼疾病，伴有骨脆性增加，易于发生骨折（1990哥本哈根，1993香港） 骨量 骨的丢失 骨结构 骨折,刘忠厚等根据2000年我国人口普查结果预测骨质疏松的发生率,女性：60岁，7557万 男性：75岁，1269万 男：女=1：6 原发性骨质疏松症：8826万 占总人口数：6.97%,Chin J Osteoporosis,Feb.2002.Vol,1,骨质疏松发病的决定因素,骨量峰值低,快速骨丢失,骨量降低,骨力学强度下降,骨折危险性,骨结构退行性改变,疲劳性操作,骨小梁断裂,骨细胞死亡速率增加,骨细胞修复能力下降,骨质疏松发病的主要危险因素,饮食因素 低钙高蛋白酒精中毒肝病吸烟、咖啡因,活动减少,内分泌因素 雌激素缺乏（绝经期）雄激素减少降钙素缺乏,钙吸收异常年龄增长服用制酸剂,骨质疏松,药物 肝素、皮质醇、抗惊厥药等,Vit D 饮食缺乏Vit D缺乏日晒,肾功能 高钙尿慢性肾功能不全,性别与种族 女性与男性、白种人对亚洲人和非洲人,骨质疏松症的分类,原发性骨质疏松症（90） *绝经后骨质疏松（I型） *老年性骨质疏松（II型） 继发性骨质疏松 肿瘤性 药物性疾病 内分泌疾病 类风湿性疾病 炎症性疾病 废用性疾病 特发性骨质疏松症,卧床4月骨小梁丢失约15%,0,5,10,15,0,5,10,15,骨小梁的丢失,正常,不活动,骨质疏松症 骨量迅速丢失的原因 ：,绝经以后 女性雌激素减少,破骨细胞 活性 成骨细胞 活性,骨表面形成超过几百万个至几千万个吸收陷窝,骨丢失：1) 骨胶原 ( 占40%，蛋白质形成网络 ) 2) 无机质 ( 占60%, 主要为钙，磷 ),骨脆性增加，骨折,Adapated from World Health Organization(WHO) study Group, WHO Technical Report Series 843, Geneva, 1994 and Looker AC et al Osteoporosis Int 1995;5:389-409,绝经后骨质疏松的发病机制,老年性骨质疏松的病理机制,两型原发性骨质疏松症特点,I型 （绝经后） II型（老年性） 年龄 5070岁 大于70岁 男：女 1：6 1：2 骨量丢失部位 松质骨 松质骨、皮质骨 骨折部位 椎体、远端桡骨 椎体、髋骨 甲状旁腺激素 下降 升高 钙吸收 降低 降低 1,25(OH)2D3转 继发性降低 原发性降低 换率 主要原因 绝经 年龄老化,骨质疏松的临床特点,*以腰背为主的全身骨痛 *驼背 *身高缩短 *活动受限 *合并骨折发生（常见椎体、髋部、腕部）,早期无症状，严重时出现下列改变,症状,骨质疏松症临床表现,疼痛: 腰背酸痛或周身酸痛 脊柱变形: 严重者身高缩短和驼背 脆性骨折: 胸、腰椎、髋部、桡、尺骨远端和肱骨近端为常见部位,隐蔽性 潜伏性 难治性,骨质疏松的临床表现,疼 痛,腰背酸痛、周身酸痛严重时翻身、起坐及行走有困难。,骨质疏松的临床表现,脊柱变形,脊柱变形的临床意义,变形_椎体压缩性骨折 后果： - 身高丢失，腰背疼痛 - 呼吸受限 - 发病率及死亡率持续增加 是髋部和脊柱再次发生骨折的预测指标,骨质疏松的临床表现,脆性骨折 常见部位： 胸、腰椎、髋部、桡、尺骨远端和肱骨近端。,BMD检查的临床意义,是最佳定量指标 反映70%的骨强度 可以用于： 诊断骨质疏松症 预测骨质疏松性骨折风险 监测自然病程 评价药物干预疗效,骨密度测定,骨密度测定方法,双能X线吸收法(DXA)：金标准 其他方法: 单光子(SPA)、 单能X线(SXA)、 定量计算机断层照相术(QCT) 超声检测,都是参考和不确定标准,Z 值和T 值,Z值为与患者的同龄和同性别预值比, T 值为与同性别青年成人比。患者测量的骨密度值和正常值的差异用高于或低于均数的标准差(SD) 表示, (通常,1个SD相当于10% 至20% 的骨密度值) 。,骨质疏松的骨密度分期,定义 骨密度低于同性别骨峰值 基本正常 小于-1SD 骨量减少 -1 -2SD 骨质疏松不伴有骨折 -2 -2.5SD 骨质疏松伴骨折 超过-2.5SD,骨密度测定,T-Score(T值):诊断通用,椎体骨质疏松的X线改变,正常,中度骨质疏松,轻度骨质疏松,重度骨质疏松,如何诊断骨质疏松症,症状、体征 X光照片？ 骨密度检查(双能量X线吸收测量技术) 骨形态计量学检查 骨转换生化检查,据统计，在英国与北欧髋部骨折已占据骨科床位的1/5，高于乳腺癌，心肌梗塞与糖尿病,50岁时发生骨折的危险性,Assessing the Economic Toll,Expenditures in the United States in 1995,Ray NF et al. J Bone Miner Res. 1997;12:2435.,0,2,000,4,000,6,000,8,000,10,000,12,000,14,000,16,000,All Osteoporotic Fractures,Hip Fractures,Nursing Home,Inpatient Hospital,$13.76 Billion,$8.68 Billion,Expenditures ($ x 1,000,000),Other,骨质疏松的治疗目标,缓解疼痛 抑制过快的骨吸收 降低骨折率 促进生理性的新骨质形成,改善骨质量（增加骨小梁的联结性，产生新的骨小梁） 纠正异常的骨重建 增加骨的修复能力（慢性损伤、微小骨折的修复。“死”骨的再生）,目前治疗 状况,理想的未 来治疗,骨质疏松症的治疗原则,预防性治疗 及早发现、及早治疗、减少骨折发生率 减少伤残、康复治疗,在鉴别诊断基础上治疗个体化 目前尚无使骨质疏松骨骼恢复其最高骨量 和骨质量的治疗,骨质疏松症的治疗,辅助治疗 药物治疗 手术治疗,药物按作用机理分类,抑制破骨细胞的药物 ： 双瞵酸盐 降钙素 雌激素 促进成骨细胞的药物 ： 氟制剂 同化类固醇激素 PTH 骨生长因子 作用于骨矿化的药物 ： 活性维生素D3 钙剂等,防治骨质疏松药物,雌激素(HRT),作用： 预防及治疗绝经后妇女骨质疏松症 机理： 抑制破骨细胞活性 促进肾脏合成1,25-(OH)2D3 ，间接促进钙吸收 副作用： 乳腺癌 子宫内膜癌,降钙素,产品： 密盖息(鲑鱼，诺华) 益盖宁(鳗鱼，旭化成) 作用机理： 中枢止痛（内啡肽） 抑制破骨细胞活性（数量，活力） 长期应用会有破骨细胞耐受性？,促进成骨细胞的药物,不直接影响破骨细胞的活性 骨形成 骨吸收 增加骨量 ( 骨胶原，无机质同比例增加 ),作用于骨矿化的药物,增加肠道钙吸收 防止缺钙 ( 仅有补充无机质的作用 ) 不影响破骨细胞，成骨细胞的活性 不能补充已丢失的骨胶原,骨化三醇：VD生物活性物,骨化三醇 1,25(OH)2D3,Sun,皮肤,25(OH)D,食物 V D3 V D2,VDR（靶组织）,原VD 前VD VD3,临床治疗用活性VD3： 主要针对肾功能不全的患者,维生素D,作用 主要作用于骨骼、小肠和甲状旁腺 使骨的吸收下降，增加骨量和改善骨质量 机理 增加钙、磷吸收，促进骨的矿化 直接和间接抑制PTH的合成和释放，抑制甲状旁腺的增生 增加骨基质蛋白（型胶原、骨钙素）的量和质 促进骨生长因子（TNF、IGF）的增加和激活 副作用：剂量过大引起的高血钙症和高尿钙症,钙剂,是基础 可促进骨矿化，抑制甲状旁腺反应 防止骨质疏松更加恶化 不良反应：可引起胃肠道的不适，少见便秘、肠肿胀、胀气等；老年人和肾脏功能衰竭者可出现高钙血症；长期大量使用，可致高尿钙症，并可形成肾和尿道结石,钙平衡及其调节激素,血钙,肾,甲状腺 C细胞 降钙素,骨骼,PTH,甲状 旁腺,活性VD,PTH,活性VD,肠道,饮食,皮肤2-3% 高钙,Ca2+ 20-40%,15-20%,Ca 70-80%,尿20-25%,低钙 血症,Ca2+,+,+,+,+,+,_,钙剂的选用标准,钙元素含量高 钙剂摄入胃肠道后变成可溶性钙离子 吸收充分，生物利用度高 除含钙以外还含有其他人体必须的微量元素及对人体有益的营养成分；钙磷的比例应维持在2：1 酸碱度适中 毒副作用小,常见钙剂的特性,钙是预防骨质疏松的基本措施，不能单独作为骨质疏松治疗药物仅作为基本的辅助药物 2003年骨质疏松蓝皮书 WHO Technical report Series 921, 2003,WHO指出 钙剂是骨质疏松的膳食补充剂,双膦酸盐发展历史,德国化学家1865年首先合成双膦酸盐 1897年首次合成etidronate 1968年瑞士科学家首次在生物中应用 目前广泛使用的双膦酸盐有4种 第一代： etidronate(邦得林，依膦) clodronate(骨膦) 第二代：pamidronate(阿