垂体瘤术后激素替代治疗,严 励 中山大学孙仙纪念医院内分泌科,2016年5月28日,垂体瘤特点,随着年龄增加，检出率增高 意外瘤增多 主要为无功能性 老年人无功能腺瘤体积较年轻人小，起病隐袭、症状不典型 术后垂体功能恢复相对缓慢或难以恢复（垂体功能低下占3650% ） 随着年龄增加，术后并发症增加,J Clin Neurosci. 2008; 15:10911095. Nat Rev Endocrinol. 2010; 6: 606608. Endor Pract. 2013; 6:1-20.,垂体瘤的治疗,观察：无功能小腺瘤 药物：PRL瘤首选 手术：GH、ACTH、TSH瘤和无功能大腺瘤 放疗：药物疗效不佳或术后辅助治疗,治疗目标,抑制激素分泌亢进 摘除肿瘤或抑制肿瘤生长 纠正视力和视野缺损 恢复和保存垂体功能 防止肿瘤复发,影像学治愈：术后影像学检查未见肿瘤残留 内分泌学治愈：在影像学治愈的基础上，术前过度分泌 的激素水平恢复正常（理想的治愈标准）,术后垂体功能可能的变化,功能正常：理想状态 功能仍亢进 功能低下,术后易出现垂体功能减退,Nomikos：721例垂体无功能腺瘤，术后1年仍存在腺垂体 功能减退（包括性腺、肾上腺皮质和生长激素轴）占69% Fatemi：444例不同类型垂体腺瘤，术后功能减退占50% 曾梅芳：215例内分泌科就诊的术后患者随访中，腺垂体 功能减退高达54%（性腺 36.7、肾上腺皮质32.6、 甲状腺28.4）,Acta Neurochir.2004;146:27-35. Neurosurgery.2008;63:709-718. 中华内分泌代谢杂志.2012;28:546-550.,术后腺垂体功能减退受累的顺序,GH 促性腺激素 促甲状腺激素 促肾上腺皮质激素,术后激素替代的重要性,恢复和维持正常的机体生理功能 避免发生相关的病理情况 肾上腺功能减退：低血糖、低血钠等 甲减：血脂异常动脉粥样硬化 避免发生相关危象 改善和提高生活质量,垂体功能减退的症状,症状非特异：易漏诊 与机体功能减退症状重叠：乏力、纳差、畏寒 、脱发、性欲减退、记忆力变差、多尿 也可无任何临床症状 无明显不适的患者中，有近1/3进行评估后被诊断为腺 垂体功能减退 可在急性应激时突发垂体危象:肾上腺危象，粘液性水 肿昏迷,Neurosurgery. 2008;63: 709-718 Endocrinol Metab Clin North Am. 2008;37: 235-236 .中华内分泌代谢杂志. 2011; 27: 883-886.,如何早期发现？,无论术前垂体功能是否正常，术后是否有症状 ，术后均应进行垂体功能的评估 诊断主要依据激素的测定 必要时行兴奋试验,何时进行评估？,术后：尽早，决定是否需要立即进行糖皮质激素的 替代，手术效果的判定 术后3个月：暂时or永久，决定激素替代的时间 鞍区手术后3个月后垂体功能基本稳定，术后1年功 能不全不会再出现明显的改善 终身随访：特别是联合放疗者（激素剂量的调整）,评估结果的关注点,前叶 或/及 后叶 哪条轴线（替代的种类） 单条 或 多条（替代的数量、先后） 严重程度（替代的急缓、强度、剂量） 暂时 或 永久（替代的时间）,激素替代的方法,原则 尽量模拟生理状态、缺什么补什么、缺多少补多少、最小有效剂量、个体化 顺序 先前叶后叶 糖皮质激素甲状腺激素性激素？ GH？ 具体内容 补什么、怎么补、何时补、补多少、补多长时间、如何监测、如何调整,术后激素替代的现状,中国一项对215例内分泌科就诊的垂体瘤术后患者随访,中华内分泌代谢杂志.2012;28:546-550.,术前未系统评估垂体功能，直接手术 术后未再评估、替代和随访 随访时间过短 替代不足,糖皮质激素替代,有否肾上腺皮质功能减退？,术后1周内应早评估 结果判定：非应激情况下,中华内分泌代谢杂志.2012;28:96102,8AM Plasma Cortisol 20 ug/dL = excludes ACTH 兴奋试验 Rise of 9 ug/dL diagnostic,肾上腺皮质功能减退治疗,一经诊断，应即开始糖皮质激素替代 一般不需补充盐皮质激素 糖皮质激素用量和生理剂量相当 氢可 2030mg/d，分2 3次 强的松 57.5mg/d，8Am 2/3和4Pm 1/3 不推荐使用甲强龙或地塞米松,糖皮质激素的剂量调整,最小有效剂量 部分患者术后有明显激素撤退表现，与肾上腺皮质功能减退症状相似，可按正常剂量的上限分次给予，症状可在术后1个月内缓解 如症状十分严重，糖皮质激素用量可稍高于替代剂量，但应尽快逐步减少至替代剂量，最好在术后1个月内完成,如何判断已经替代足量,自我感觉：症状 体征（血压） 尚缺乏客观的实验室检查评判标准 血钠、血钾、血糖 激素水平,特殊情况注意,加强患者教育：不可随意停药 发热、腹泻、感冒等情况 剂量可增13倍，病情稳定后再恢复生理剂量 恶心、呕吐不能口服时，静脉使用氢可 妊娠：剂量需调整 大手术、严重创伤等：应激剂量,何时停药?,避免长期超生理剂量 停药标准：当晨间血皮质醇或皮质醇对ACTH的反应500nmol/L（18 ug/dl）时，则可停药 部分患者需要18个月或更长时间或终身 停药后，仍应密切监测,甲状腺激素替代,甲状腺功能减退的诊断,FT4 TSH:降低、正常或轻度增高（10mIU/L） 注意排除低T3、低T4综合征,甲状腺功能减退的治疗,药物：L-T4 替代目标：FT4在正常中值,L-T4使用方法,小剂量开始，6.2512.5g/d开始，缓慢加量至有效剂量 最小有效剂量维持 需要大剂量（200ug/d）时,注意漏服可能，偶尔漏服，当天或随即几天内补齐） L-T4的吸收受进食影响（早餐前3060min服，或晚饭后 4小时服）,同时有肾上腺皮质功能不全者，宜先补充糖皮质激素，或同时补充 年老、心衰、冠心病避免剂量过大 治疗初期，每间隔46周复查 达标后，每612个月复查,L-T4使用方法,性激素替代,性腺功能减退的诊断,结果判定 T、E2 LH 或 、FSH 或,Endocr Pract. 2012 ; 18: 209218.,术后性腺功能减退:危害大,可引起骨质疏松，骨折发生率增加 进行性肌量减少 糖尿病发生风险增加 焦虑、失眠、记忆力减退 贫血 更明显的性欲减退及勃起功能障碍,术后性激素替代：可有可无？,既往观念：尽量不替代治疗 现代观念：除生殖细胞肿瘤等与性激素水平明显相关的肿瘤外，其他肿瘤切除术后或减瘤术后可以根据具体情况替代性激素 中老年男性雄激素替代治疗：可能有助于提高生活质量、骨密度、肌肉含量和力量,Endocr Pract. 2012 ; 18: 209218.,Endocr Pract. 2012 ; 18: 209218.,前列腺癌或乳腺癌患者 红细胞增多症患者 严重睡眠呼吸暂停综合征患者 良性前列腺增生伴有严重下尿路梗阻患者 严重心脏或肝肾功能衰竭患者 PSA4ng/ml怀疑前列腺癌患者,雄激素补充治疗禁忌症,术后性腺功能减退的治疗,十一酸睾酮(安特尔 )80mg160mg/天 饭后服药 最小有效剂量：症状为主要依据 维持时间？缺乏长期使用经验 监测PSA：前列腺癌的风险,生长激素替代,AGHD患者的病因分布,7396例AGHD患者中，47%发生于垂体腺瘤， 11%由颅咽管瘤导致，3.5由其他下丘脑垂体肿瘤引起,17是特发性的，1.6为先天性GHD，大约有4的病例由创伤、浸润性疾病或炎症造成,GH的生理作用,GH不足患者身体组成改变,身体组成改变 脂肪增加 瘦体块减少 总体水分减少 中心性脂肪沉积增加 研究显示：生长激素替代治疗（GHRT）能改善身体组成,Expert Opin Drug Saf. 2005. 4(6): 1069-82,*, P0.05; *, P 0.01; *, P 0.001 (vs. baseline) n=87(52men 35women),J Clin Endocrinol Metab 92: 14421445, 2007,GHRT改善AGHD患者身体组成,10年GH替代过程中瘦体块持续增加，总体脂肪下降,动脉粥样硬化,患者颈动脉内膜中层厚度（CIMT）增加 GHRT可以通过降低CIMT和动脉硬度，逆转动脉粥样硬化 有研究：6个月的生长激素替代和6个月的生长激素去除后CIMT的变化趋势，提示GHRT对CIMT的有益影响,J Clin Endocrinol Metab, May 2006, 91(5):16211634,持续GHRT患者（实线） NHP精力评分显著下降（n=17） PGWS活力评分显著上升（n=10）,Clin Endocrinol (Oxf). 2002. 57(3): 363-70.,GHRT改善AGHD患者的精力和活力,长期未治疗患者（虚线） NHP精力评分上升（n=27）PGWS活力评分无变化（n=21）,诊断,2007年的共识：以下为对成人有效的激发试验 ITT试验：金指标 但老年人、冠心病、癫痫者慎用 其他 GHRH精氨酸试验 GHRHGHRP试验 胰高血糖素刺激试验,Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with GH deficiency II,诊断标准,Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with GH deficiency II,生长激素研究学会、欧洲儿科内分泌学会、劳森威尔金斯学会、欧洲内分泌学会、日本内分泌学会、澳大利亚内分泌学会,哪些人不需要做激发试验？,三种垂体激素缺乏症及IGF-1低于参考值范围的患者 生长激素缺乏的概率高达97%,Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with GH deficiency II,GH作用的生化标志物,胰岛素样生长因子（IGF-1）：垂体功能减退症的年轻消瘦患者很好的GHD筛选指标 IGF-1水平还跟很多因素有关，如肥胖、营养不良等，IGF-1正常不能排除生长激素缺乏症,Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with GH deficiency II,GH替代的目的,改善身体组成 保存骨骼质量 维持正常IGF-1水平 生理及心理功能最佳状态 降低心血管风险因素,Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with GH deficiency II,Endocr Pract. 2012 ; 18: 209218.,GH应用方法,建议起始剂量 逐渐增加剂量，应个体化 根据临床表现和生化反应调整剂量 治疗作用最大化而副作用最小化,年轻男性：0.2mg/天 年轻女性：0.3mg/天 老年人：0.1mg/天,Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with GH deficiency II,rhGH治疗的影响因素,rhGH治疗与雌激素,口服雌激素会削弱GH的作用，从而需高剂量 可采用非口服给药,Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with GH deficiency II,rhGH治疗的影响因素,rhGH治疗与甲状腺激素,GH增加T4到T3的转换 GH替代疗法可能显示原已存在的中枢性甲减 G