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垂体瘤术后激素替代治疗,严 励 中山大学孙仙纪念医院内分泌科,2016年5月28日,垂体瘤特点,随着年龄增加,检出率增高 意外瘤增多 主要为无功能性 老年人无功能腺瘤体积较年轻人小,起病隐袭、症状不典型 术后垂体功能恢复相对缓慢或难以恢复(垂体功能低下占3650% ) 随着年龄增加,术后并发症增加,J Clin Neurosci. 2008; 15:10911095. Nat Rev Endocrinol. 2010; 6: 606608. Endor Pract. 2013; 6:1-20.,垂体瘤的治疗,观察:无功能小腺瘤 药物:PRL瘤首选 手术:GH、ACTH、TSH瘤和无功能大腺瘤 放疗:药物疗效不佳或术后辅助治疗,治疗目标,抑制激素分泌亢进 摘除肿瘤或抑制肿瘤生长 纠正视力和视野缺损 恢复和保存垂体功能 防止肿瘤复发,影像学治愈:术后影像学检查未见肿瘤残留 内分泌学治愈:在影像学治愈的基础上,术前过度分泌 的激素水平恢复正常(理想的治愈标准),术后垂体功能可能的变化,功能正常:理想状态 功能仍亢进 功能低下,术后易出现垂体功能减退,Nomikos:721例垂体无功能腺瘤,术后1年仍存在腺垂体 功能减退(包括性腺、肾上腺皮质和生长激素轴)占69% Fatemi:444例不同类型垂体腺瘤,术后功能减退占50% 曾梅芳:215例内分泌科就诊的术后患者随访中,腺垂体 功能减退高达54%(性腺 36.7、肾上腺皮质32.6、 甲状腺28.4),Acta Neurochir.2004;146:27-35. Neurosurgery.2008;63:709-718. 中华内分泌代谢杂志.2012;28:546-550.,术后腺垂体功能减退受累的顺序,GH 促性腺激素 促甲状腺激素 促肾上腺皮质激素,术后激素替代的重要性,恢复和维持正常的机体生理功能 避免发生相关的病理情况 肾上腺功能减退:低血糖、低血钠等 甲减:血脂异常动脉粥样硬化 避免发生相关危象 改善和提高生活质量,垂体功能减退的症状,症状非特异:易漏诊 与机体功能减退症状重叠:乏力、纳差、畏寒 、脱发、性欲减退、记忆力变差、多尿 也可无任何临床症状 无明显不适的患者中,有近1/3进行评估后被诊断为腺 垂体功能减退 可在急性应激时突发垂体危象:肾上腺危象,粘液性水 肿昏迷,Neurosurgery. 2008;63: 709-718 Endocrinol Metab Clin North Am. 2008;37: 235-236 .中华内分泌代谢杂志. 2011; 27: 883-886.,如何早期发现?,无论术前垂体功能是否正常,术后是否有症状 ,术后均应进行垂体功能的评估 诊断主要依据激素的测定 必要时行兴奋试验,何时进行评估?,术后:尽早,决定是否需要立即进行糖皮质激素的 替代,手术效果的判定 术后3个月:暂时or永久,决定激素替代的时间 鞍区手术后3个月后垂体功能基本稳定,术后1年功 能不全不会再出现明显的改善 终身随访:特别是联合放疗者(激素剂量的调整),评估结果的关注点,前叶 或/及 后叶 哪条轴线(替代的种类) 单条 或 多条(替代的数量、先后) 严重程度(替代的急缓、强度、剂量) 暂时 或 永久(替代的时间),激素替代的方法,原则 尽量模拟生理状态、缺什么补什么、缺多少补多少、最小有效剂量、个体化 顺序 先前叶后叶 糖皮质激素甲状腺激素性激素? GH? 具体内容 补什么、怎么补、何时补、补多少、补多长时间、如何监测、如何调整,术后激素替代的现状,中国一项对215例内分泌科就诊的垂体瘤术后患者随访,中华内分泌代谢杂志.2012;28:546-550.,术前未系统评估垂体功能,直接手术 术后未再评估、替代和随访 随访时间过短 替代不足,糖皮质激素替代,有否肾上腺皮质功能减退?,术后1周内应早评估 结果判定:非应激情况下,中华内分泌代谢杂志.2012;28:96102,8AM Plasma Cortisol 20 ug/dL = excludes ACTH 兴奋试验 Rise of 9 ug/dL diagnostic,肾上腺皮质功能减退治疗,一经诊断,应即开始糖皮质激素替代 一般不需补充盐皮质激素 糖皮质激素用量和生理剂量相当 氢可 2030mg/d,分2 3次 强的松 57.5mg/d,8Am 2/3和4Pm 1/3 不推荐使用甲强龙或地塞米松,糖皮质激素的剂量调整,最小有效剂量 部分患者术后有明显激素撤退表现,与肾上腺皮质功能减退症状相似,可按正常剂量的上限分次给予,症状可在术后1个月内缓解 如症状十分严重,糖皮质激素用量可稍高于替代剂量,但应尽快逐步减少至替代剂量,最好在术后1个月内完成,如何判断已经替代足量,自我感觉:症状 体征(血压) 尚缺乏客观的实验室检查评判标准 血钠、血钾、血糖 激素水平,特殊情况注意,加强患者教育:不可随意停药 发热、腹泻、感冒等情况 剂量可增13倍,病情稳定后再恢复生理剂量 恶心、呕吐不能口服时,静脉使用氢可 妊娠:剂量需调整 大手术、严重创伤等:应激剂量,何时停药?,避免长期超生理剂量 停药标准:当晨间血皮质醇或皮质醇对ACTH的反应500nmol/L(18 ug/dl)时,则可停药 部分患者需要18个月或更长时间或终身 停药后,仍应密切监测,甲状腺激素替代,甲状腺功能减退的诊断,FT4 TSH:降低、正常或轻度增高(10mIU/L) 注意排除低T3、低T4综合征,甲状腺功能减退的治疗,药物:L-T4 替代目标:FT4在正常中值,L-T4使用方法,小剂量开始,6.2512.5g/d开始,缓慢加量至有效剂量 最小有效剂量维持 需要大剂量(200ug/d)时,注意漏服可能,偶尔漏服,当天或随即几天内补齐) L-T4的吸收受进食影响(早餐前3060min服,或晚饭后 4小时服),同时有肾上腺皮质功能不全者,宜先补充糖皮质激素,或同时补充 年老、心衰、冠心病避免剂量过大 治疗初期,每间隔46周复查 达标后,每612个月复查,L-T4使用方法,性激素替代,性腺功能减退的诊断,结果判定 T、E2 LH 或 、FSH 或,Endocr Pract. 2012 ; 18: 209218.,术后性腺功能减退:危害大,可引起骨质疏松,骨折发生率增加 进行性肌量减少 糖尿病发生风险增加 焦虑、失眠、记忆力减退 贫血 更明显的性欲减退及勃起功能障碍,术后性激素替代:可有可无?,既往观念:尽量不替代治疗 现代观念:除生殖细胞肿瘤等与性激素水平明显相关的肿瘤外,其他肿瘤切除术后或减瘤术后可以根据具体情况替代性激素 中老年男性雄激素替代治疗:可能有助于提高生活质量、骨密度、肌肉含量和力量,Endocr Pract. 2012 ; 18: 209218.,Endocr Pract. 2012 ; 18: 209218.,前列腺癌或乳腺癌患者 红细胞增多症患者 严重睡眠呼吸暂停综合征患者 良性前列腺增生伴有严重下尿路梗阻患者 严重心脏或肝肾功能衰竭患者 PSA4ng/ml怀疑前列腺癌患者,雄激素补充治疗禁忌症,术后性腺功能减退的治疗,十一酸睾酮(安特尔 )80mg160mg/天 饭后服药 最小有效剂量:症状为主要依据 维持时间?缺乏长期使用经验 监测PSA:前列腺癌的风险,生长激素替代,AGHD患者的病因分布,7396例AGHD患者中,47%发生于垂体腺瘤, 11%由颅咽管瘤导致,3.5由其他下丘脑垂体肿瘤引起,17是特发性的,1.6为先天性GHD,大约有4的病例由创伤、浸润性疾病或炎症造成,GH的生理作用,GH不足患者身体组成改变,身体组成改变 脂肪增加 瘦体块减少 总体水分减少 中心性脂肪沉积增加 研究显示:生长激素替代治疗(GHRT)能改善身体组成,Expert Opin Drug Saf. 2005. 4(6): 1069-82,*, P0.05; *, P 0.01; *, P 0.001 (vs. baseline) n=87(52men 35women),J Clin Endocrinol Metab 92: 14421445, 2007,GHRT改善AGHD患者身体组成,10年GH替代过程中瘦体块持续增加,总体脂肪下降,动脉粥样硬化,患者颈动脉内膜中层厚度(CIMT)增加 GHRT可以通过降低CIMT和动脉硬度,逆转动脉粥样硬化 有研究:6个月的生长激素替代和6个月的生长激素去除后CIMT的变化趋势,提示GHRT对CIMT的有益影响,J Clin Endocrinol Metab, May 2006, 91(5):16211634,持续GHRT患者(实线) NHP精力评分显著下降(n=17) PGWS活力评分显著上升(n=10),Clin Endocrinol (Oxf). 2002. 57(3): 363-70.,GHRT改善AGHD患者的精力和活力,长期未治疗患者(虚线) NHP精力评分上升(n=27)PGWS活力评分无变化(n=21),诊断,2007年的共识:以下为对成人有效的激发试验 ITT试验:金指标 但老年人、冠心病、癫痫者慎用 其他 GHRH精氨酸试验 GHRHGHRP试验 胰高血糖素刺激试验,Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with GH deficiency II,诊断标准,Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with GH deficiency II,生长激素研究学会、欧洲儿科内分泌学会、劳森威尔金斯学会、欧洲内分泌学会、日本内分泌学会、澳大利亚内分泌学会,哪些人不需要做激发试验?,三种垂体激素缺乏症及IGF-1低于参考值范围的患者 生长激素缺乏的概率高达97%,Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with GH deficiency II,GH作用的生化标志物,胰岛素样生长因子(IGF-1):垂体功能减退症的年轻消瘦患者很好的GHD筛选指标 IGF-1水平还跟很多因素有关,如肥胖、营养不良等,IGF-1正常不能排除生长激素缺乏症,Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with GH deficiency II,GH替代的目的,改善身体组成 保存骨骼质量 维持正常IGF-1水平 生理及心理功能最佳状态 降低心血管风险因素,Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with GH deficiency II,Endocr Pract. 2012 ; 18: 209218.,GH应用方法,建议起始剂量 逐渐增加剂量,应个体化 根据临床表现和生化反应调整剂量 治疗作用最大化而副作用最小化,年轻男性:0.2mg/天 年轻女性:0.3mg/天 老年人:0.1mg/天,Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with GH deficiency II,rhGH治疗的影响因素,rhGH治疗与雌激素,口服雌激素会削弱GH的作用,从而需高剂量 可采用非口服给药,Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with GH deficiency II,rhGH治疗的影响因素,rhGH治疗与甲状腺激素,GH增加T4到T3的转换 GH替代疗法可能显示原已存在的中枢性甲减 G
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