第十五章 抗变态反应药 (Antiallergic Drugs）,概 述,H1受体,H3受体,H2受体,中枢神经系统 参与血压、心率和体温的控制，涉及偏头痛、学习,H4受体,胃、十二指肠壁细胞膜 激活腺苷酸环化酶，产生cAMP与Ca2+激活胃璧细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶,小肠、脾、免疫细胞 参与感染、过敏,支气管和胃肠道平滑肌 平滑肌痉挛，毛细血管扩张，管璧通透性增加，腺体分泌增多导致红肿,肥粒 大细 细胞 胞,抗原,IgE,组胺,其它过敏介质,磷脂酶,H1受体,过敏反应,抗过敏药 抗溃疡药,H1受体拮抗剂 过敏介质阻滞剂,经典的 无中枢作用的,H2受体拮抗剂 质子泵抑制剂 前列腺素类化合物,第一节 组胺H1受体拮抗剂,2005年WAO对过敏性疾病流行病学调查：在这些国家的12亿总人口中，22%患有过敏性疾病（ 30个国家） 美国过敏性疾病的发病率约为2040，已成为美国第六大慢性疾病 欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）发病率约为1020 英国1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应，1/5的人患有花粉症；1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；1/6的儿童得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹 在15年内，全球患过敏疾病的人数将占人口的1/2 WHO把该类疾病列为“21世纪重点研究和预防的疾病”,1933年巴斯德研究所合成的第一个有缓解哮喘作用的药物 1937年合成N-phenyl-N,N,N-triethyl-1,2-ethylenediamine 至今已有百余种抗组胺药问世，在临床使用的有50余种,设计思想,从组胺的化学结构出发，H1受体拮抗剂应当具有： 与受体结合但没有内在活性的较大的头部 可以与受体结合的带有氨基的侧链,经典H1受体拮抗剂的基本化学结构,Ar1,Ar2为较大体积的苯核、取代苯核、苄基或杂环 X为C，N，O等电子等排体 尾部是开链的叔胺(多见二甲氨基),也可是脂肪杂环 X与N 之间常见2个C原子,H1受体拮抗剂的化学结构类型,乙二胺类（X=N） 哌嗪类 氨基醚类（X=CHO） 丙胺类（X=CH） 三环类 （哌啶类）,电子等排原理,（一）乙二胺类,一、经典的H1受体拮抗剂,第一个应用,类型衍化法,乙二胺的两个N处于杂环中，依然有效,特点：刺激性小，作为耳、眼、鼻的过敏 抗心律失常,哌嗪类,1987年，比利时的UCB公司以Zyrtec（仙特敏）为商品名将西替利嗪盐酸盐首次上市，高效、低毒、长效，成为哌嗪类的代表性药物，无中枢作用（该类药物的质子化倾向，不易透过血脑屏障）。 第二代,左西替利嗪是西替利嗪单一光学异构体，2001年2月首次在德国上市 不良反应发生率与安慰剂近似，不会影响大脑的警觉性，对驾驶无影响,（二）氨基醚类（X=CHO）,苯茶海明,苯海拉明 Diphenhydramine,结构修饰 1）苯环对位引入取代基,2）吡啶代替苯环,3）氨基置于环中,活性大于苯海拉明,4）硫醚置换，活性下降,（三）丙胺类（X=CH）广泛应用,抗组胺作用增强，作用时间延长 芳环对位卤素取代，活性增大（ 20、右旋体）、毒性不增,极性：CH2NH或O脂溶性增强抗组胺作用增强，作用时间延长,活性E型大于Z型 E型与H1受体的结合力比Z型的要大,不饱和衍生物丙烯胺,吸收迅速 作用时间长 活性高,典型药物马来酸氯苯那敏的合成,（四）三环类,1）当X=N ，Y=S时，为吩噻嗪类,2）当N被CH=CH替代；S被CH=CH替代,H1受体拮抗剂 抑制过敏介质释放 适用于过敏性哮喘，但有中枢镇静嗜睡作用,结构通式,二、经典的H1受体拮抗剂的构效关系（SAR）,Ar1，Ar2为较大体积的苯核、取代苯核、苄基或吡啶 X为C，N，O等电子等排体 n 一般为2（0.5-0.6nm） NR1R2可以是开链的叔胺，多为二甲氨基，也可以是脂肪杂环 作用强度、代谢、达到作用部位的能力、毒副作用,1、原子间距,乙二胺类： 0.48-0.6nm 哌嗪类： 0.56-0.58nm 丙胺、氨基醚类： 0.6-0.68nm 吩噻嗪类： 0.48-0.56nm,2、芳环部分：非共平面,3、尾部可为开链结构或脂环结构,光学异构 活性右旋体大于左旋体 且手性 原子靠近芳环时有选择性 几何异构 活性反式大于顺式,4、异构体,三、无嗜睡作用的H1受体拮抗剂 （非镇静性抗组胺药物）,经典的H1受体拮抗剂： 易通过血脑屏障，产生中枢抑制和镇静作用（认知、执行能力下降） 拟交感、抗胆碱、抗5-羟色胺、局麻、镇痛 20世纪80年代后着重研发第二代抗组胺药如西替利嗪，即在结构中引入亲水基团，使药物难以通过血脑屏障；又如氯雷他定对H1受体有较高的选择性而避免中枢副作用,新型的组胺H1受体拮抗剂，由于有二个羟基难以进入大脑故中枢镇静作用弱，并与受体结合后解离较缓慢，药效持久 副作用：尖端扭转型室速的不良反应（撤消） 非索非那定，1996年在美国上市（抗组胺活性约为特非那定的30%，但对心血管系统无不良影响）,在研究系列苯并咪唑胺类安定药时发现 强效和长效 无中枢镇静作用（对血脑屏障低渗透率） 适应症：枯草热、荨麻疹、过敏性鼻炎和结膜炎 副作用：心脏毒性-尖端扭转型室速的不良反应（撤消）,在阿司咪唑基础上获得的哌啶衍生物 比阿司咪唑强100倍，治疗剂量极低，作用快而持久 毒副作用低,高拮抗性和选择性 无中枢镇静作用（不同：不形成铵离子或阴离子）,氯雷他定 地氯雷他定,强效选择性非镇静H1受体拮抗剂,前者的活性代谢物,抗组胺药临床应用,以80年代为界限： 第一代嗜睡：氯苯那敏、赛庚啶、苯海拉明、异丙嗪 第二代长效、非镇静：阿斯咪唑、氯雷他定、西替利嗪 第三代：咪唑斯汀，具有独特的抗组胺和抗其他炎症介质的双重作用,不良反应,1. 中枢抑制作用：经BBB与中枢的H1受体，嗜睡（一代） 2. 抗胆碱作用: 多数，口干、舌燥；闭角型青光眼，眼压；前列腺增生患者，尿潴留 3. 心脏毒性：Q-T间期延长，尖端扭转型室性心动过速（二代，如阿斯咪唑） 4. 增肥：加速胃排空，刺激食欲 5. 转氨酶升高、癫痫、皮疹、过敏性休克、发音不清 6.与某些抗生素（如红霉素、罗红霉素）、咪唑类抗真菌药（酮康唑）合用时更易发生不良反应,四、过敏反应的化学介质及其抑制剂,（一）过敏介质释放抑制剂 组胺与肝素蛋白络合储存在肥大细胞 可通过抑制细胞内腺苷磷酸二酯酶，使cAMP水平升高，抑制钙离子进入细胞内，增加细胞膜稳定性，从而抑制颗粒与浆膜的融合，抑制细胞释放出组胺分子,预防性抗过敏药，用于预防过敏性支气管哮喘的发作,（二）白三烯拮抗剂 白三烯是一类含有三个共轭双键的20碳直链羟基酸的总称，双键的数目在右下角以数字表明 白三烯是花生四烯酸的体内代谢产物。白三烯（Leukotriene，LTs）是哮喘发病中的重要介质，不仅参与气道的炎症反应，而且可能是气道重塑的主要介质 抗白三烯药物能阻断白三烯的各种生物作用，从而达到控制哮喘的效果,LTD4,Merck公司开发的选择性LTD4拮抗剂，与气道中白三烯受体选择性结合，阻断过敏介质的作用，改善呼吸道炎症，使气道通畅 对速发性和迟发性过敏症的减轻分别达70%和75% 对中等程度哮喘和慢性哮喘本品为一线用药,空间距离和活性基团仍保留有白三烯的痕迹,小野公司首创 选择性的LTD4拮抗剂 同扎鲁司特,（三）白三烯合成抑制剂 唯一 5-脂氧酶抑制剂 慢性哮喘的症状控制，非支气管扩张药 潜在的肝毒性，定期监测肝酶,（三）缓激肽拮抗剂 通过缓激肽B受体的激活引起支气管收缩、气道黏膜分泌增加，促进气道微血管渗漏等炎症反应，参与过敏性鼻咽速发和迟发性反应，促进其他炎症介质的释放等作用。 缓激肽是直链的九肽，如将其某个位置上的氨基酸去除，更换或改变构型可以得到缓激肽拮抗剂，成为治疗哮喘的药物（第一代）。 缺点：制备成本高，口服无效，体内半衰期短 在此基础上引入、置换一些非天然氨基酸（第二代） （作用强500倍）,初步临床研究证明能改善哮喘患者的呼吸功能。,本章重点提示,H1受体拮抗剂的基本化学结构、化学结构类型、构效关系 代表性药物：苯海拉明、马来酸氯苯那敏、酮替芬、赛庚啶、阿斯咪唑及其作用特点 合成,抗溃疡药物的分类 H2受体拮抗剂的基本化学结构、化学结构类型 代表性药物：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、奥美拉唑及其作用特点 合成,