造血干细胞移植后真菌 感染的防治,中国医学科学院 中国协和医科大学 血液学研究所 血液病医院 冯四洲,Allo-HSCT后面临的主要问题,GVHD 感染 CMV(巨细胞) 侵袭性真菌感染 病原菌 发病高峰,真菌感染,致病性真菌：组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子 菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分 支菌、孢子丝菌等。 条件致病性真菌：念珠菌属、隐球菌、曲菌(呼吸道外界)、毛霉菌、放线菌、奴卡菌属等。,念 珠 菌,新型隐球菌（墨汁染色，低倍镜）,烟曲霉（SDA）,黄曲霉（顶囊球形，小梗双层）,移植后早期真菌感染特点,移植后1月内为早期峰 病原菌主要为念珠菌 抗菌素的应用,粘膜的损伤,二线防御机能尚失, 粒细胞缺乏,静脉插管,免疫抑制剂的应用 其次为曲霉菌,造血干细胞移植后晚期 真菌感染的原因,持续存在的cGVHD(慢性移植物抗性组变)导致细胞免疫功能低下 调理功能降低 网状内皮细胞功能降低 免疫球蛋白亚群缺乏,造血植入后宿主防御功能缺陷,造血植入后宿主防御功能缺陷,造血植入后宿主防御功能缺陷,移植后期真菌感染特点,发生时间:移植后2-3月及以后 病原菌 曲霉菌为主,念珠菌及其它霉菌 危险因素: GVHD, 皮质激素 强烈预处理,移植前曲霉菌病 CMV感染, 移植物去T细胞 脐带血移植, 供受者HLA不匹配,近年真菌感染的变化趋势,早期真菌感染减少 氟康唑预防,造血生长因子, allo-PBSCT 非清髓性预处理 移植后期侵袭性真菌感染增加 替代供体增加, 周血移植增加 ,免疫抑制剂更强 后期峰延迟,Seattle异基因移植与自体移植后侵袭性曲霉菌感染发生率 (CID 2002,34:909-916),非曲菌感染的变化趋势 CID 2002,34:909-916,Seattle造血干细胞移植后 曲霉菌感染种类(1993-1998) CID 2002,34:909-916,异基因移植曲霉菌感染危险因素,移植物排斥 PBSCT早期低，晚期高 GVHD预防方案包含皮质激素 去除T细胞移植 曾感染巨细胞病毒性疾病 脐带血移植(造血机制恢复慢),异基因移植曲霉菌感染危险因素,高龄 住非层流病房 使用非过滤水系统 无关供者移植或HLA不匹配移植 严重GVHD，采用皮质激素治疗 长期中性粒细胞减少与缺乏,移植前侵袭性真菌感染对HSCT的影响 Biology of Blood and Marrow Transplantation 2004;10:494-503,Seattle 资料 (1992-2001年) 2319例移植患者;无IA史2274例 45例移植前有IA史者13例移植后发生IA 生存率: IA+/IA- 56%/77% (p=0.0001) 100天TRM(死亡率)： IA+/IA- 3821 (p=0.0001) HSCT前抗真菌治疗1月 46 VS 639 例发生IA p=0.001 TBI/非TBI或非清髓 TRM 1631 VS 214,移植前有无侵袭性曲霉菌病者移植后侵袭性曲霉菌发生率比较BBMT 2004;10:494,移植前侵袭性曲霉菌病对患者生存的影响BBMT 2004;10:494,移植前侵袭性曲霉菌病对患者移植相关死亡率的影响BBMT 2004;10:494,移植前抗真菌治疗时间对移植后侵袭性曲菌发生率的影响BBMT 2004;10:494,具IA史者移植预处理方案对IA发生率的影响,Allo-BMT后侵袭性真菌感染 累积发生率(BMT 1997;19:801),侵袭性真菌感染发生率与GVHD严重程度相关性(BMT 1997;19:801),cGVHD严重性对晚期侵袭性真菌感染发生率的影响(BMT 1997;19:801),aGVHD的严重性与深部曲霉菌感染发生率的关系Blood 2002;100:4358,皮质激素的应用剂量与发生深部曲霉菌感染的关系Blood 2002;100:4358,HSCT患者曲霉菌,接合菌,镰刀霉菌,分支霉菌感染后1年生存率CID 2002,34:909,移植后侵袭性曲霉菌感染的生存率与发生时间的关系(Blood 2002;100;4358),曲霉菌病死亡率 Clin Infect Dis 2001;32:358,曲霉菌不同感染部位死亡率 Clin Infect Dis 2001; 32:358,治疗,患病可能性,0,体温 (C),培养,+,组织,+,-7,0,7,14,21,28,35,42,49,56,63,-14,0.1,1,10,中性粒细胞减少症的患病时间,粒细胞,经验用药,可能患病,预防用药,未患病,针对治疗,已患病,先发治疗,高度可疑,治疗策略,Courtesy of Ben DePauw, MD, EORTC.,造血干细胞移植后感染的基本预防,静脉插管,尿道插管的避免 防止医护人员传播致病菌 无菌饮食 内源性致病菌的清除 禁止鲜花与新鲜水果进入患者房间 无菌层流病房 静脉插管的护理,异基因BMT后氟康唑预防(n=134)与安慰剂组(n=131),随机对照研究比较氟康唑与安慰剂对真菌感染预防作用(用至移植后30天) Curr Opin Infect Dis 2001；14:423,随机对照研究比较氟康唑与安慰剂对真菌感染预防作用(用至移植后75天),异基因移植后伊曲康唑与 氟康唑随机预防真菌感染（Blood 2004;103：1527）,304例异基因造血干细胞移植患者 Flu 400mg/d PO 或iv Itra溶液2.5mg/kg tid/d或200mg/div 用至移植后180d或GVHD 停止治疗4周,异基因移植后伊曲康唑与 氟康唑随机预防真菌感染（Blood 2004;103：1527）,侵袭性真菌感染发生率 （Blood 2004;103：1527）,多中心随机研究比较移植后氟康唑与伊曲康唑预防真菌感染的作用 Ann Inter Med 2003;138:705,140例异基因移植患者随机分组 Itra 200mg iv Bid 2 ， 200mg iv qd 或口服液200mg Bid Flu 400mg iv 或 PO qd 研究终点至移植后100天,随机研究比较移植后氟康唑与伊曲康唑预防真菌感染的作用 Ann Inter Med 2003;138:705,比较所有患者侵袭性真菌 感染发生率,侵袭性真菌感染诊断难点,临床和X现表现大多缺少特征性 严重基础疾病或治疗药物(免疫抑制剂、激素)等掩盖疾病特点 继发性真菌病常呈双重感染或复合菌感染 普通痰标本很难确定致病菌,急性侵袭性肺曲霉病临床表现,起病初25-33患者无症状 早期症状：干咳、发热(用皮质激素者常无发热)、 轻度胸痛胸膜摩擦音、咯血、呼吸困 难、低氧血症(弥漫病变者) 胸片表现多样、病程早期可无变化 特征性改变：以胸膜为基底的楔形病变伴空洞 结节状影 伴或不伴空洞，下叶弥 漫性炎症影 高分辨CT检查对早期诊断重要 肺结节样病变围以密度变淡的晕圈(halo sign)，此由水肿或出血围绕缺血区形成 肺结节样变边缘部分新月状透亮区，由组织梗死后收缩所致,Halo sign D 0-5,Air-crescent sign D 10 -20,Air-space consolidation D 5-10,侵袭性曲霉菌肺病CT影像改变 Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9,Neutropenia,造血干细胞移植后曲霉菌感染,治疗后,侵袭性肺曲霉病的 CT 表现 光晕征（晕轮告示）,异基因移植后晚期曲霉菌肺炎,念珠菌病的 CT 表现治疗前后对比,肝脏CT,曲霉菌抗原检测在侵袭性感染早期诊断中的应用,0 5 10 15 20 25 30 天,半乳甘露聚糖抗原滴度,0.5?,1.0,侵袭性真菌感染治疗难点,可选择药物少，不良反应相对多 严重基础疾病,相当多病人为终末期感染 继发性真菌病很难肯定原来细菌性感染是否控制和能否停用抗生素 基础疾病常常不能停用激素或免疫抑制剂 真菌病合理抗真菌治疗疗程尚难确定,念珠菌血症的死亡率,确诊后48h内治疗,48h以后治疗,International Journal of Antimicrobial Agents 2000;15: 83-90.,患 者 存 活 率 %,确诊后治疗,经验性早期治疗,念珠菌血症经验性早期治疗临床效果,XIIISHAM Congress，March 1994，Australia,抗真菌药物选择,多烯类两性霉素B（普通与脂质体） 吡咯类药物 咪唑类 三唑类 棘白菌素类,白念 热带念 近平滑念 克柔念 平滑念 新生隐球菌 荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌 粗球孢子菌 巴西副球孢子菌 卡氏肺孢子虫 烟曲霉 毛霉 根霉 镰刀霉,各种药物的抗真菌谱比较,真菌 AMB FCZ ITZ VCZ PCZ RCZ CF MF AF,几种常用抗真菌药物活性比较,几种常见抗真菌药物活性比较,三种最常用抗真菌药性能比较,两性霉素B,抗菌谱广 几乎对所有的真菌都有较强的抗菌作用 适合于各种侵袭性真菌感染(土曲霉菌,葡萄牙念珠菌例外) 疗效与剂量相关 肾毒性及其它输注反应,脂型两性霉素B,二性霉素B脂质体（L-AMB） 二性霉素B胶状分散体（ABCD) 二性霉素B脂质复合物（ABLD ）,脂质体两性霉素B,两性霉素B和脂质体组成的复合体，双层磷脂结构包裹两性霉素B 杀菌机制与两性霉素B相同 毒副反应较两性霉素B小 疗效与两性霉素B相当 疗效与剂量相关,脂型两性霉素B的药代参数CID 2002;35:896,氟胞嘧啶,作用机制:干扰真菌细胞核酸的合成 抗菌谱:隐球菌属、念珠菌属、光滑念珠菌及少数曲菌 与两性霉素B联合有协同作用 蛋白结合率低，可进入脑脊液 不良反应较多(肝、血液、神经) 单用本品极易引起耐药性,两种吡咯类的特点比较,伏立康唑,抑制真菌细胞膜中的14甾醇去甲基酶，因而影响麦角固醇的合成 适应：侵袭性曲霉菌病与念珠菌病 能透过血脑屏障 不良反应发生率15% (口服)，30% (静滴) 不良反应:可逆性视觉障碍,棘白菌素类,抗真菌作用： 对白念珠菌(包括Flu-R)、热带、克柔、球拟酵母作用强 对曲菌属、卡氏肺孢子虫具抑菌作用，实验感染中亦有效 对隐球菌属、镰刀菌、毛孢子菌、接合菌纲无效 作用机制 为真菌细胞壁成分1，3D葡聚糖合成酶抑制剂使葡聚糖耗竭，不能合成细胞壁 与其他抗真菌药无交叉耐药,卡泊芬净,适应证： 侵袭性曲菌病经其他药物治疗无效或不能耐受者 剂量： 第一日70mg,此后每日50mg，静滴1h ，疗程1个月 每日最高剂量不超过100mg。 不良反应： 发生率1%者有发热，头痛，腹痛，腹泻，恶心，呕吐，肝酶增高，贫血，静脉炎，血栓性静脉炎，皮疹，搔痒等 实验检查可有酸性粒细胞增多、血尿、蛋白尿、低血钙、低血钾等,卡泊芬净,经验性治疗药物FDA批准,确诊治疗：根据病原菌用药,随机双盲多中心试验比较两性霉素B及两性霉素B胶状分散体治疗曲霉菌疗效 Clinical Infectious Diseases 2002; 35:35966,随机双盲多中心试验比较胶状分散体AmB(6mg/kg)与AmB(1-1.5mg/Kg)治疗174例侵袭性曲霉菌疗效 CID 2002; 35:359,脂型AmB(6mg/kg)与AmB(1-1.5mg/Kg)肾毒性比较 CID 2002; 35:359,AmB分散体(6mg/kg)与AmB(1-1.5mg/Kg)毒性比较 CID 2002; 35:359,随机研究比较脂质体AmB与AmB脂质复合物CID2000;31:115563,输注不良反应 CID2000;31:115563,不同剂型肾毒性CID2000;31:115563,不同剂型疗