二 染色体病,本节主要内容： 主要常染色体病(21三体综合症)及性染色体病(Klinefelter、Turner综合征)临床症状、发生的机理、分类。,常染色体病（三体综合征）,常染色体病(autosomal diseases)是由于1-22号常染色体数目或结构异常引起的疾病。男女均发病。共同的发病机制是基因组失衡。 常见的常染色体病主要为各种三体综合征。 三体：47，XY(XX)，+21（18或13或其他） 三体形成机制：配子减数分裂或合子有丝分裂染色体不分离，可分别导致三体纯合体或嵌合体。,本病最大特点是智力低下。,21-三体综合征,21-三体综合征患者临床表现,特殊面容眼距宽、鼻塌平、口半开、流口水、耳廓小、手足短。 发育不良、肌张力低、关节松弛、新生儿有第三囟门。 部分患者有特殊肤纹，如通贯手、atd角达64(正常人41)。,半数患者伴有先天性心脏病，易感染，白血病发病率高于正常者20倍。 大部分寿命不长，少数可达50岁以上。 男性基本无生育能力，女性少数可有生育能力。,21-三体综合征临床表现,21-三体综合征患者面部特征,21-三体综合征患者（成年）面部特征,21-三体综合征患者核型,纯合型（游离型或单纯型），即47，XX/XY，21，占95。游离型全身体细胞均多一条21号染色体，临床症状典型而且显著。 嵌合型，常见核型为 46，XX(XY)47，XX/(XY)，21，占1%2%。嵌合型症状表现取决于异常细胞所占的比例，故差异很大，但一般较典型者为轻。 易位型，占3%4%。易位型的核型有多种，最常见的是Dq21q和21qGq。易位型的症状比纯合型的要轻些。在各种易位中，患者染色体虽为46条，但因一条21号易位到了另一条D组或G组染色体上，再加上正常的两条21号，仍多了一条额外的21号长臂，而决定本病的关键区带为21号长臂，故临床上仍表现出21三体的症状。,21-三体综合征分类,D/G平衡易位携带者遗传图解,与正常的配子结合,21q21q平衡易位携带者遗传图解,21q21q平衡易位携带 者的后代有两种情况： 21-三体患者或致死。,母亲年龄与生育三体儿的风险,21-三体的产前检查,1.孕妇血清标记物检查 由于大多数21三体的母亲小于35岁，又不可能对所有孕妇做羊水染色体检查，所以检查孕妇血清标记物不失为一种实用的方法。常用的血清标记物为:AFP(甲胎蛋白)；UE3(雌三醇)；HCG(绒毛膜促性腺激素)。 检出率为48%83%。假阳性率为5%。 2.胎儿染色体检查,1、荧光原位杂交（FISH : fluoresence in situ hybridization）。 原理：如果被检测的染色体上的靶DNA与所用的核酸探针是同源互补的，二者经变性-退火-复性，即可形成靶DNA与核酸探针的杂交体。将核酸探针的某一种核苷酸标记上报告分子如生物素、地高辛，可利用该报告分子与荧光素标记的特异亲和素之间的免疫化学反应，经荧光检测体系在镜下对待测DNA进行定性、定量或相对定位分析。,21-三体综合征染色体检查方法,FISH图解,FISH实验结果示例,This Aneuploid Screen test shows a female fetus with trisomy-21. The nucleus on the left has been hybridized to probes for chromosomes 13 (green), and 21 (red) and clearly has three red signals. The nucleus on the right has been hybridized to probes for chromosomes 18 (aqua), X (green), and Y (red). Since it has two green signals and no red signal it is female.,2.引物原位标记(Primed in situ labeling, PRINS ) PRINS是将FISH技术的特异性与PCR的敏感性相结合,由于具有快速、简便、可靠的特点，使其成为一种有效的研究染色体的方法。,21-三体综合征染色体检查方法,A classic PCR system includes: primers, dNTP, template, polymerase and reaction buffer.,PCR-polymerase chain reaction,PCR was developed by Kary Mullis in 1983. In 1993, Mullis was awarded the Nobel Prize in Chemistry for his work on PCR.,PCR-polymerase chain reaction,PRINS原理,PRINS原理为在退火温度下，使已变性的染色体与未标记的寡核苷酸特异性（引物）结合，在DNA聚合酶催化下，以标记的脱氧核苷酸为底物，在合适的温度下进行延伸反应，合成含有标记的DNA链，标记的DNA链通过相应的检测系统而被检测。,PRINS结果示例,Chromosome 9 is labeled by PRINS in green.,3. PCR-STR 利用21号染色体上短串联重复序列(short tandem repeats，STR)，通过电泳和定量法进行诊断。 注：实验课已安排相应内容。,21-三体综合征染色体检查方法,PCR-STR实验结果示例,Figure 2. Example of analysis polymorphisms by PAGE. Fa-father; Mo-mother; HN-normal sibling; Pr-proband.,21-三体的分子遗传学,21号染色体是人类染色体中最小的一条，由51106bp组成，约长46cm，包含6001000个基因，占整个人类基因组的1.7%。21三体的表现与21q关系极大。,Downs综合征的分子解剖示意图,1960年由Edward报道，又称为Edward综合征。发病率为1/35001/8000，个别地区达1/8001/400。男女比为1:4，发病率与母亲年龄有关。,临床表现： 严重畸形，95%病例有先天性心脏病,患儿大多在23个月内死亡，极个别超过儿童期，宫内发育迟缓，羊水过多，平均出生体重仅2243克，头长、枕凸，眼距宽、眼球小，嘴小，颈短，皮肤松弛。手呈特殊握拳状，摇椅足，智力严重低下。,18-三体综合征,18-三体综合征临床特征,18-三体综合征临床特征,18-三体综合征核型,核型：47, XX(XY),+18 80%为纯合型，10%为嵌合型，其他为各种易位。,18-三体综合征患者,1957年Bartholin首先描述；1960年 Patau确认为13-三体，又称Patau综合 征。发病率为1/25000，女性多于男性。 发病率与母亲年龄有关。45%患儿在一 个月内死亡，90%患儿在六个月内死亡。,13-三体综合征,13-三体综合征患者临床表现,临床表现： 发育畸形，较21-三体和18-三体更严重。小头、兔唇、腭裂、小眼、眉疏、多指(趾)、宫内发育迟缓、出生体重轻、低耳位、摇椅足、智力严重低下等。,核型： 80%的病例为纯合型(47,XX(XY),+13)，其次为易位型(46,XX(XY),-14,+t(13q14q)，少数为嵌合型。,13-三体综合征患者核型,13-三体综合征患者,1963年Lejeune首先报道，因患儿哭声似猫叫，又称“猫叫综合征”。发病率为1/50000，在常染色体结构畸变中占首位。大部分患者能活到儿童期，少数可到成年。,临床表现： 患儿在婴幼儿时期的哭声似小猫叫，小头，满月脸，眼裂过宽，眼角向外下倾斜，鼻塌、低耳位、牙错位咬合，手足小，肾畸形，脑积水，肌张力亢进，智力严重低下。,核型：46,XX,del(5)(p15) 80%为纯合体，10%为不平衡易位，少数为环型染色体和嵌合体。,5p- 三体综合征,猫叫综合征患者 (A面容；B核型图；C成人),C,5p- 三体综合征患者及核型,5p- 三体综合征患者,性染色体病,性染色体病 (sex chromosomal disease) 是由于性染 色体数目或结构异常导致的疾病，占所有染色体病的 1/3。总发病率为1/500，大多数到青春期因第二性征发 育时才显现出症状，因此性染色体病具有明显的性发 育异常特征。,Klinefelter综合征,1942年 Klinefelter首先发现。又称先天性睾丸发 育不全、克氏征。1959年Jacob证实核型为47,XXY。发 病率1/10001/500。在精神病患者中和收容所中达 1/100，不育男性中占到1/10。,Klinefelter综合征临床特征,临床特征： 阴茎和睾丸小、身材高、第二性征差、四肢修长、有部分女性特征， 胡须少、无/小喉结、部分伴有尿道下裂和隐睾。1/4患者有乳房发育。纯合体中97%不育，少数有先天性心脏病，大部分患者智力正常或轻度低下。易患糖尿病、甲状腺疾病、哮喘和乳腺癌。嵌合型中正常细胞比例大时，临床表现轻，可有生育力。,外生殖器发育不良,Klinefelter综合征患者,乳房发育,女性化趋向,Klinefelter综合征核型,致病机制： 本病纯合体的产生原因：母亲卵母细胞减数分裂X染色体不分离。父亲的精子形成过程中X、Y染色体不分离所致。,临床治疗： 该综合征用睾丸酮（Testosterone）治疗可以收到一定的效果，它可促使第二性征发育，改善病患者的心理状态。,Klinefelter综合征致病机制及治疗,1961年Sandburg首 次报道，发病率为 1/900，核型为47, XYY，发病原因为父亲 减数分裂产生了Y染色 体不分离。,XYY综合征,临床表现： 在男婴中的发生率为1/900。表型一般正常，身材高大，偶见尿道下裂、睾丸发育不良、生育力下降，但大多数可以生育。具有攻击倾向和反社会行为。在监狱中调查发现本病患者较多。,XYY纯合型核型是父亲精子形成过程中第二次减数分裂时发生Y染色体不分离的结果。,XYY综合征,XYY综合征患者,XYY综合征患者核型分析,1959年Jacob首先发现一例47,XXX女性，称为“超雌” (superfemale)。发病率在女婴中为1/1000。,临床表现：大多数正常，可生育，少数卵巢功能低下、原发或继发闭经、乳房发育不良，1/3患者患有先天性心脏病，部分有精神障碍，2/3患者智力稍低。 少数患者有4条甚至5条X染色体。X染色体越多，智力越低，畸形也越重。 多数为纯合体，少数为嵌合体，均为母方减数分裂染色体不分离。,多X综合征,多X综合征核型,1938年Turner首先报道，又称先天性卵巢发育不全。1959年Ford证实核型为45,X。发病率在女婴中为1/5000，在自发流产中占18%20%。,临床表现：性发育幼稚，身材矮小(120m-140m)，肘外翻，上眼睑下垂，后发际低，50%有蹼颈，乳间距宽，皮肤色素增多。性腺为纤维条索状，无滤泡，子宫、外生殖器和乳房幼稚型，智力正常或轻度障碍。,55%的病例为纯合型，其他为各种嵌合型和结构异常(如46,X,i(Xq)嵌合型表现轻者可生育。研究表明，身材矮小和其他体征是由于Xp单体决定；卵巢发育不全和不育则与Xq单体有关。,Turner综合征,Turner综合征患者,Turner综合征患者,Turner综合征患者,染色体病的特点,大多数染色体变异所导致的疾病具有不确定性，即同一种染色体变化导致不同症状，或同一种症状可由不同染色体变异引起。 染色体的变化将导致众多基因的变化，在“平衡”变化中，大多没有异常症状，在“不平衡”变化中，大多将导致异常症状。,本节重点内容,1、掌握以21三体综合征为代表，该染色体