慢性肾衰贫血中缺铁的 评估与对策,上海第二医科大学附属 瑞金医院肾内科 汪关煜,一、铁对机体的重要性，CRF患者缺铁的严重性：,铁是人体必需的金属元素 它是血红蛋白、肌红蛋白的重要组成部分 细胞代谢中，有很多重要的酶和辅酶中都含有铁 严重铁的缺乏，不仅影响骨髓造血、引起贫血，而且对神经、消化、心肺以及肌肉等都有不良影响,含铁的酶、辅酶： 细胞色素 C 细胞色素氧化酶还原酶 过氧化酶 琥珀酸脱氢酶 黄嘌呤吡啶氧化酶 还原型二磷酸吡啶核苷脱氢酶 醛基辅酶A脱氢酶 酪氨酸羟化酶 ,CRF患者中缺铁的发生率甚高,根据瑞金医院、华山医院等7家医院的统计报告*：460例CRF患者，缺铁的发生率为77.6% 绝对缺铁发生率为5.65% 相对缺铁发生率为65.43% 铁储存低下为6.52% *中华内科杂志 2000年（39）6：380-383,CRF患者的缺铁，不仅是造成肾性贫血的原因之一，也是EPO治疗失败的重要因素,影响EPO疗效的因素,缺铁 剂量 其他造血原料不足（叶酸、B12、蛋白质） 铝中毒及体内铝超负荷 严重的继发性甲旁亢（PTH）,感染 ACEI的应用 血透相关的因素：透析不充分、膜的生物不相容性、透析用水质量不佳 EPO抵抗：纯红细胞性再障 其他：失血、溶血、手术、恶性肿瘤、营养不良、血红蛋白病等,CRF患者缺铁的原因,反复HD失血：透析器、管道的剩血，破膜，管道堵塞而失血，内瘘失血，化验抽血等。 长期HD，肝素应用而致出血，胃肠道出血等。 饮食中铁摄入不足，营养不良及尿毒胃肠功能低下，铁的吸收减少，生物利用度低。 代谢性酸中毒，血与组织pH低下，铁的转运 减少，分离增多，铁的吸收减少 促红素的应用，造血增加，对铁的需要量相对增加。,二、如何监测缺铁？,铁的代谢 健康成人体内含铁总量为34.5克 其中：65%铁（约23克）组成血红蛋白 5%铁（约0.15 0.23克）含在肌红蛋白和各 种酶中 30%铁（约1 1.5克）为贮存铁,铁剂在体内的吸收过程,十二指肠和空肠上段 是铁的最佳吸收部位 吸收的前提是可溶状态 与配体结合形成一种复 合物,铁的转运,主要通过转运铁蛋白（即铁与1球蛋白结合而成）。它分布于血浆及血管外液中。血管内外的转运率每小时5%，有效运铁能力大约保持8天。 当细胞的转铁蛋白与需铁组织细胞表面转铁蛋白受体结合，成为一个复合体，使铁转入细胞内的线粒体中，供Hb的合成用。 释铁后的转铁蛋白又回到血浆中，继续维持巨噬细胞，肝细胞,骨髓，肠壁之间的运送。 铁的转运与血PH、转铁蛋白饱和度等有关。,在机体酸中毒,血PH下降时，铁的转运下降 当转铁蛋白饱和度低于16%时，则说明转运的铁蛋白太少，以致运送的铁低于正常红细胞生成所需要的水平，此时即使有足够的铁的储存，也不能转送，不能被利用 于是就有缺铁性红细胞生成，即低色素性红细胞生成，也即功能性缺铁。,铁的贮存与排泄 铁以铁蛋白和含铁血黄素的形式贮存于体内， 以前者为多，后者为少。 铁以肠粘膜和皮肤脱落细胞形式 将所含铁排出体外，每天约排出1mg。,铁的代谢示意图,红细胞,血浆铁,肠，皮肤,储存,储存,单核巨噬细胞,肝实质细胞,常用的评估“缺铁”的几项化验,1.血清铁（ Serumiron :SI）:虽可在一定程度上反映循环中的铁量， 但不能单独作为缺铁的评估。 因：SI昼夜变化大，影响因素多，波动范 围可达2030%， 受感染、风湿、肿瘤、个体差异等影响，所以判断价值小。 N：1030umol/L 2.血清铁蛋白（ serum ferritin :SF）：代表体内贮存的铁量 是判断缺铁的重要指标。 N：20180ug/L 3.转运铁蛋白（ Transferrin :TF）：铁与血浆中1球蛋白结合而 成，是表示铁的转运,并不是缺铁的直接代表。 N：2.524.29g/L,4 总铁结合力（TIBC）： Total iron-binding capacity： （N：5070umol/L）能与血浆中转铁蛋白全部结合时铁的总量。 血清中的铁是以与转铁蛋白结合成复合物形式存在的.而转铁蛋白只有1/3被铁饱和,尚有2/3的转铁蛋白未与铁结合。而当转铁蛋白全部与铁结合时,此时铁的含量即为总铁结合力。 它代表铁的消耗与转移 5.转铁蛋白饱和度（TSAT）： （Tranferrin Saturation N15%） 血清铁 是代表铁的利用 总铁结合力 是判断缺铁的重要指标,100%,6.低色素性红细胞的百分比,“低色素性红细胞”是指红细胞内血红蛋白的含量低于28g/L的红细胞。 它与整个红细胞数之比，是与红细胞内铁的含量有关，是缺铁的重要指标。 正常人或未接受EPO治疗的患者，此百分比小于2.5%。当低色素性红细胞百分比大于10%时说明有缺铁 无论功能性缺铁还是绝对缺铁都有此比例大于10%,另外：可溶性转铁蛋白受体 红细胞内铁蛋白量 游离的红细胞内原卟啉浓度 红细胞内锌啉浓度 骨髓铁染色 都是判断缺铁的重要指标，遗憾的是绝大多数单位尚未普通应用于临床,提示缺铁的标准：,1.血清铁蛋白（SF）小于100ug/L 2.转铁蛋白饱和度（TSAT）小于20% 3.低色素性红细胞占全部红细胞的百分比10% 绝对性缺铁：符合上述3个标准 功能性缺铁：血清铁蛋白水平处于正常或升高 但转铁蛋白饱和度下降. （治疗前，治疗后到每13月复查一次）,最佳补铁水平：,SF： 200 500ug/L TSAT: 30 50% 低色素性红细胞%小于2.5% 警界补铁水平： 为了避免铁剂的毒副作用， SF不应大于800ug/L, TSAT不应大于50%,三、如何补铁？,CRF时缺铁的治疗： 1、纠正缺铁的原因。 2、缺铁补铁，责无旁贷。 3、可选择口服铁剂，但要减少铁剂副反应， 增加铁的利用度。 4、不少患者需要静脉补铁，才能满足CRF患者EPO治疗的需要。 因此美国肾脏病基金-透析治疗指南（DOQI）认为只有采用静脉补铁才能符合要求,口服铁剂的不足,疗效与副反应的矛盾 含铁率低、生物利用度低、疗效差 （硫酸亚铁20%，葡萄糖酸铁11.5%，枸橼酸铁17%，血宝20%，速力菲34%，力蜚能46%） 消化道反应突出，副反应发生率高，患者难以耐受较大的剂量 游离铁的其他副作用：口腔异味、牙齿着色、感染、心血管问题等,CRF时缺铁的特点,发生率高，EPO使用后缺铁更突出 CRF患者胃肠道功能障碍，口服铁剂吸收、利用差 CRF患者常合并酸中毒，铁的转运功能低下 铁的储存可以正常，甚至偏高；而铁的利用障碍，功能性缺铁更突出 故在CRF患者中，静脉补铁有相当重要的地位,静脉用右旋糖酐氢氧化铁注射液（科莫非） 治疗肾性贫血临床验证总结,2002年1月至2002年7月,分组 本研究采用随机、对照方法，分为静脉组和口服组。 静脉组：使用科莫非（实验组） 口服组：使用速力菲（对照组）,药品来源 试验组药物：珠海许瓦兹制药有限公司提供的右旋糖酐氢氧化铁（科莫非），规格为100mg/支，批号：9929289-2，药监局临床批件编号：XL2001050，常温保存。 对照组药物：南京第三制药厂生产的琥珀酸亚铁薄膜衣片（速力菲），100mg/片，批号：396101，常温保存。,用药方法及疗程 科莫非用药方法：静脉输注 总补铁量按以下公式计算： 总补铁量=体重(kg) (Hb目标值-Hb实际值)(g/L) 0.24+贮存铁量 Hb目标值=150g/L 贮存铁量=500mg；（体重35kg者，贮存铁量按15mg/kg体重计算） 0.24=0.00340.071000 (血红蛋白中铁含量大约为0.34%，血容量约占体重的7%，从g化为mg，要1000）,科莫非的应用 首次剂量 ：25mg右旋糖酐氢氧化铁溶于50ml生理盐水中，静脉滴注5分钟以上，然后观察1小时，如无过敏反应，再将剩余剂量静脉滴入,结果: 科莫非与速力菲组治疗前和治疗4周、8周Hb的比较,g/L,科莫非与速力菲组治疗前和治疗4周、8周Hct的比较,%,科莫非与速力菲组治疗前和治疗4周、8周RBC的比较,万/mm3,科莫非与速力菲组治疗前和治疗4周、8周EPO用量的比较,治疗前与治疗8周的血清铁蛋白的比较,治疗前与治疗8周转铁蛋白饱和度的比较,%,科莫非组与速力菲组观察病例疗效统计,总有效率：科莫非组75.7%，速力菲组：42.5%,科莫非与速力菲组不良反应发生率的比较,例,同组CRF患者口服与静脉补铁的疗效比较,对17例HD患者，伴绝对缺铁或功能性缺铁的肾性贫血 先口服硫酸亚铁320mg（元素铁100mg/日）治疗3-6个月，测定贫血与铁代谢指标 停药一个月，复测上述指标，因疗效不佳，开始静脉铁剂治疗 右旋糖酐铁100mg，每次血透后静滴，共10次，比较二者的疗效,Changes in mean hemoglobin, hematocrit, serum ferritin and transferrin saturaion during the study period,*:p0.05 *p: 0.001 #p 0.05 :Su-Chiun Wu et al ；Acta Nephrologca 1996:10:70-74,因此静脉用铁,对CRF贫血纠正缺铁疗效迅速、肯定、持久 使EPO的疗效得到保证 弥补了口服铁剂的不足： 胃肠道副作用，吸收差，功能性缺铁难以纠正 作用时间短缩，停药后又出现缺铁,静脉用铁的制剂,剂量与方法,根据美国K/DOQI，2000推荐,至少每3个月复查铁代谢情况,血清铁蛋白SF100ug/L TSAT 20%,静脉铁剂治疗,是,是,否,静脉铁剂的剂量： 每次血透时静注100mg，共10次，（或每次125mg，共8次），总剂量1000mg 每周某次血透时静注100mg，共10周 100mg溶于0.9%Nacl100-200ml中，维持静滴1-2小时 若TSAT50%，SF800ug/L，则停用 若TSAT20-50%，SF:100-800ug/L，则酌量减少剂量 每次HD25-125mg 每周1次25-125mg 每2周1次25-125mg,静脉铁剂应用时的注意点,1、过敏反应： 右旋糖酐铁可产生不同程度的过敏反应 过敏性休克、神经血管性水肿，甚至心血管意外、呼吸衰竭，但发生率不足1%（0.1-0.6%） 通常有：全身不适、乏力、肌痛、关节痛、发热、皮疹、低血压、哮喘等，发生率（5 . 2-8 .8%） 机理： 右旋糖酐铁蛋白复合物直接作用于嗜碱性粒细胞；或作为抗原，导致细胞去颗粒反应，并诱发细胞释放化学介质，使机体致敏 注射速度过快或浓度过高，能促进这种过敏反应 平时用药速度应维持1小时以上,在应用之前应做过敏试验（前述）,但也有报告，过敏试验阴性后，仍可有过敏样反应，甚至死亡的报告。40%的过敏反应是在试验阴性后或已注射铁剂数次后发生 不同的铁剂，过敏反应发生率不同 新型：蔗糖葡萄糖酸高铁复合物（ferric gluconate complex in sucrose）能克服铁剂高敏感副作用,2.铁与感染的关系,铁是细菌、微生物生长繁殖不可缺少的物质之一：给予过多的铁剂，微生物生长，繁殖加快，毒性增强；铁缺乏，将限制微生物的生长。大多数微生物通过释放铁螯合物与宿主的结合蛋白竞争而获得铁。也有一些细菌通过细胞膜上的转铁蛋白受体从转铁蛋白中获得铁。 铁引起临床患者感染增加的主要机理： 铁蛋白促进细菌的生长 机体的防御系统受到抑制，特别是中性粒细胞功能降低 可影响辅助性T细胞对细菌的反应（如有保护意义的Th1的受损） 未与蛋白结合的铁（游离铁）可催化活性氧的形成，使羟自由基（OH-）增加，引起细胞损伤，趋化中性粒细胞，产生感染,铁引起感染有3个独立的危险因素,以往有细菌感染史 血浆铁蛋白800ug/L（尤其是1000ug/L） 血管通路的类型 频繁输血者，血浆铁蛋白可