光动力学疗法在皮肤科的应用,什么是光动力学疗法？,过程:特定波长的激光照射使组织吸收的光敏剂受到激发，而激发态的光敏剂又把能量传递给周围的氧，生成活性很强的单态氧。单态氧和相邻的生物大分子发生氧化反应，产生细胞毒性作用，进而导致细胞受损乃至死亡。 光动力疗法的作用基础是光动力效应。,光动力疗法的发展历程,1900年，Raab 就发现了光动力反应。 1910年，Hausmann 报道了血卟啉（ Hp ）引起的光动力学损伤作用。 1960年，Lipson 制备出血卟啉衍生物（HpD），并于 1966 年探索性地应用于肿瘤治疗。 1976年 ,Kelly 用 HpD-PDT 治疗了一例复发的膀胱癌,观察到治疗后病变组织坏死脱落,而周围的正常膀胱粘膜未受损伤。,1982年，国际抗癌联盟（ UICC ）首次将 PDT 专题列入第十三届代表大会议程。世界各国的许多研究组，对这项技术进行了一系列的基础实验和临床研究，并着手相关药物和设备的开发研制。 1984年， Roswell Park 癌症研究所从 HpD 中分离出高效组分 , 命名为 photofrinII( 即后来商品化的 PHOTOFRIN II) 。自此，世界上大多使用 photofrinII 作为基本的光敏剂。 1986年，国际光动力学会（ IPA ）成立。迄今 IPA 已举行了 8 届国际学术会议。,目前，在欧美日等许多发达国家，光动力治疗作为一种肿瘤治疗的新技术，已经获得政府主管机构的审查批准，在越来越多的医院成为一种新的常规治疗手段，基础研究不断深入，临床应用日益广泛。 产业界也在加快新型光敏药物和配套设备的研究制步伐，以满足医疗市场不断增长的需要。,我国对光动力治疗的研究起步并不晚，完成的临床病例数更堪称世界第一，在上个世纪八十年代曾经出现过一个研究热潮。 近年来由于种种原因，研究规模和人员队伍都明显萎缩，基础研究和临床应用都转入低潮。,光动力效应的基本条件,主要影响因素是光敏剂和照射光。 光敏剂: 光动力活性、光吸收特性和靶向特性,决定了其临床可用性和适用范围。 照射光: 波长正确性、输出稳定性和投照可靠性也是决定治疗效果重要的可控因素。,光动力效应三要素,光敏剂 照射光 氧,定义：在光化学反应中，只吸收光子并将能量传递给那些不能吸收光子的分子，促其发生化学反应，而自己则不参与化学反应，这类分子就称为光敏剂。 有氧分子参与的伴随生物效应的光敏反应称为光动力反应，把可引发光动力反应破坏细胞结构的药物称为光动力药物，即光敏剂。,光敏剂,第一代光敏剂 HpD 是由 8 种组分组成的混合制剂，其有效成分主要是双血卟啉醚或酯 (DHE) ，约占药物总量的 20-30% 左右。 光敏素 （ Photofrin ） 是 HpD 二期精制、提纯以后的产物， DHE 等有效成分的含量在 80% 以上。,第一代光敏剂,光源和传导系统,早期的光源: 利用灯泡来做体表照射，特别是皮肤，通过过滤取得所需波长的光，去掉其它能引起发热的光。这种光源的不足之处是在光的传递、光的控制、精确性方面都受到限制。 激光以其单色性好、方向性好、功率大、亮度高、相干性好的优点，可以更有效地激发光动力反应。,激光波长在450-1000nm 之间，治疗表浅病变一般选用绿光和黄光，治疗深部病变或瘤体较大的肿瘤多选择红光和近红外光； 激光波长应与所选用的光敏剂吸收峰有最大限度的重叠； 由于 PDT 需要大光斑照射或多光路输出，照射持续时间长，激光器应具有较大的输出功率和稳定的工作性能。,光动力治疗对激发光源的要求,在 PDT 治疗的过程中，吸收光谱有时和最佳作用光谱不一致，即最大吸收波长，不一定就是最佳治疗波长。 波长越长对组织的穿透越深。波长是 700nm深度就接近0.8cm，800nm 的光可达 1cm。 光动力效应的深浅主要取决于光的穿透深度。后者在肿瘤的治疗中有很有意义，,表面的肿瘤（皮肤或口腔内）可用简单的透镜； 支气管、消化道或膀胱内的肿瘤: 可将石英光导纤维通过内镜技术送达肿瘤部位； 扩散装置：通过在光纤的顶端安置球状或圆柱状的扩散装置，还可以在内填充散射价质使光线向四周均匀的扩散。,光的传递,光动力治疗中的激光照射与通常的激光手术的区别,通常的激光手术：利用高能激光束所产生的局部高温，来切开、汽化或凝固病变组织，是一种单纯的物理作用过程； 光动力治疗中的激光照射：只起激活光敏剂的作用，能量无需太集中，不会造成照射区的明显升温，更不会造成组织的热损伤，是一种光化学反应诱导的生物化学作用过程。,光动力效应治疗疾病的机制,光动力治疗中，除了光能转化过程中产生的单态氧和自由基能直接杀伤病变细胞外，还因这一过程引发的毛细血管内皮损伤和血管栓塞造成的局部微循环障碍，进一步导致病变组织的缺血性坏死。,光动力效应治疗疾病的前提,特定病变组织能较多地摄取和存留光敏剂 靶部位又较易受到光辐射。,光敏毒性物质有效地与细胞的许多位置相结合，这些位置包括生物分子和亚细胞器官如线粒体、微粒体和细胞核等。单态氧通过氧化膜的脂质和蛋白的氨基酸、氧化核酸（特别是鸟嘌呤部分）达到组织的损伤 。,光敏毒性物质结合位点,细胞膜损伤，PDT之后不饱和脂肪酸被氧化，膜蛋白发生交连导致细胞通透性增加和氨基酸、核 、糖转运受破坏。 线粒体是卟啉分布的主要部位，被认为是一个PDT损伤的重要靶器官。 微血管的内皮细胞和内皮细胞的胶原蛋白基质，最大的可能性是血管和细胞同时损伤导致肿瘤组织的破坏。,PDT损伤的目标,PDT能引起中性粒细胞在作用部位的积聚； 光照可使NK细胞的活性和数量增加，可能与肿瘤的杀伤有关； PDT对DNA的损伤能诱发肿瘤细胞的凋亡和改变癌基因c-jun、c-fos的表达。,光动力治疗是怎样进行的？,概念：激光光动力学疗法(Photodynamic Therapy, PDT),给患者注射或外涂光敏剂； 对病灶区进行激光照射。,步骤,光敏剂 PHOTOFRIN 注射后通常需等待40至50 小时才进行激光照射。 此时病变组织的光敏剂浓变仍保持在较高水平，而周边正常组织中的光敏剂浓度已降到低水平。选择这个时机照光，既可有效杀伤病变组织，又可减少对周边正常组织的损伤，争取获得最佳的选择性杀伤效果。,PDT的主要临床适应症,靶组织为“薄层”结构的疾病：皮肤、粘膜的浅表肿瘤、鲜红斑痣、视网膜黄斑变性、动脉粥样硬化和牛皮癣等疾病。 深部肿瘤或瘤体较大的肿瘤：通过特殊的照射方法加以解决。,光动力治疗毒副作用大吗？,光动力疗法的主要不良反应是光过敏反应。由于皮肤内残留的光敏剂 PHOTOFRIN 清除过程较慢，患者在注射光敏剂后的一个来月中，必须避免阳光直射或强烈的灯光照射，以防止皮肤光过敏反应。,在治疗后数天内，患者的治疗部位有可能出现局部的暂时的反应性水肿，这也可能造成某些不适，如胸、背或腹部的疼痛，支气管癌的病人发生呼吸困难，食管癌的病人发生吞咽困难，膀胱癌的病人发生尿频、血尿等，其他有可能出现的副反应如发烧、便秘。,光动力治疗肿瘤的优点,创伤很小：借助光纤、内窥镜和其他介入技术，可将激光引导到体内深部进行治疗，避免了开胸、开腹等手术造成的创伤和痛苦。 毒性低微：进入组织的光动力药物，只有达到一定浓度并受到足量光辐照，才会引发光毒反应杀伤肿瘤细胞，是一种局部治疗的方法。人体未受到光辐照的部分，并不产生这种反应，人体其他部位的器管和组织都不受损伤，也不影响造血功能，因此光动力疗法的毒副作用是很低微的。,选择性好：光动力疗法的主要攻击目标是光照区的病变组织，对病灶周边的正常组织损伤轻微，这种选择性的杀伤作用是许多其他治疗手段难以实现的。 适用性好：光动力疗法对不同细胞类型的癌组织都有效，适用范围宽；而不同细胞类型的癌组织对放疗、化疗的敏感性可有较大的差异，应用受到限制。,可重复治疗：癌细胞对光敏药物无耐药性，病人也不会因多次光动力治疗而增加毒性反应，所以可以重复治疗。 可姑息治疗：对晚期肿瘤患者，或因高龄、心肺肝肾功能不全、血友病而不能接受手术治疗的肿瘤患者，光动力疗法是一种能有效减轻痛苦、提高生活质量、延长生命的姑息性治疗手段。,可协同手术提高疗效果：对某些肿瘤、先行外科切除，再施以光动力治疗，可进一步消灭残留的癌细胞，减少复发机会；对另一些肿瘤，有可能先做光动力治疗，使肿瘤缩小后再切除，扩大手术的适应证，提高手术的成功率。 可消灭隐性癌病灶：常规治疗手段只能去除主病灶，对隐性癌巢无能为力，但用光动力疗法采取全表面照射的方法，消灭可能存在的所有微小病变。,可保护容貌及重要器官功能：对于颜面部的皮肤癌、口腔癌、阴茎癌、宫颈癌、视网膜母细胞瘤等，应用光动力疗法有可能在有效杀伤癌组织的情况下，尽可能减少对发病器官上皮结构和胶原支架的损伤，使创面愈合后容貌少受影响、保持器官外形完整和正常的生理功能。,光动力治疗肿瘤的局限,光动力疗法是一种局部治疗方法，对肿瘤的杀伤效果在很大程度上决定于病变区的照光剂量是否充分。由于光进入组织后会因组织的吸收和散射而衰减，一次照射的杀伤深度和范围都是有限的。 对于使用 PHOTOFRIN 的光动力治疗来说，用 630nm 红光作表面照射时，所能达到的选择性杀伤深度只有数毫米。过分得高用药量或光照量难以进一步提高治疗的杀伤深度，而且可能增加损伤周围的正常组织。,光动力疗法的应用前景,光动力疗法是激光技术、光导技术、光信息处理技术、生物光化学技术和现代医学技术有机结合的产物，是一项肿瘤治疗的新技术。 由加拿大 AXCAN 公司生产的光敏剂PHOTOFRIN ，由英国 DIOMED 公司生产的 630 光动力激光治疗仪，均已获得美国 FDA 批准，可联合应用于多种实体恶性肿瘤的光动力治疗。若干种新光敏剂和相配套的新设备也陆续完成二、三期临床试验。,在欧美日等发达国家，越来越多的医院开始把光动力疗法作为肿瘤治疗的重要手段，临床研究不断深入，应用日益广泛。 由于恶性肿瘤具有浸润性快速生长、容易转移、复发的特点。单靠任何一种治疗手段，要想根除肿瘤以兼顾患者的生存质量，都是难以实现的。光动力疗法由于其独特的优点和良好的兼容性，必将成为肿瘤诊断和治疗中一支新的生力军，在肿瘤的综合治疗中发挥重要作用。,今后需解决的问题,降低激光医疗设备的价格并具便携性； 激光照射的时间、时间的间隔和照射剂量； 将光敏剂直接注入肿瘤内； 将光敏剂和针对肿瘤的单克隆抗体结合后，使之对某个肿瘤组织具有特异性的亲和力； 治疗中的动态监测，如监测肿瘤组织内的氧浓度和血流状况； PDT与加温、微波治疗、化疗、放疗、手术以及免疫治疗的协同作用。,脉冲激光 在美容皮肤病学中的应用,激光治疗色素性皮肤疾病,1960 Goldman 红宝石激光 文身 翠绿宝石、Nd:YAG、染料 黑色素吸收良好 CO2激光、氩离子激光 色素吸收差、瘢痕形成,治疗色素性皮肤疾病的激光,绿色激光：铜蒸汽激光（511nm) 氪离子激光（520-530nm） 脉冲染料（510nm、300ns） 倍频Nd:YAG(532nm、5-10ns) 红色激光： 红宝石（694nm、20-50ns） 翠绿宝石（755nm、50-100ns） 近红外激光：Nd:YAG(1064nm、10ns）,绿色激光,穿透较浅，用以治疗表皮色素性疾病； 对雀斑和日光性黑子非常有效； 氧合血红蛋白吸收较好，可形成紫癜和色素沉着。,红色激光,穿透较深； 可用来治疗表皮和真皮的色素性疾病； 氧合血红蛋白吸收差，不形成紫癜和色素沉着。,近红外激光,穿透深； 对深色皮肤人种治疗有优势； 治疗文身和太田痣非常有效。,色素性疾病的治疗机制,色基：黑素体 机械效应 热弹性扩张-微型爆炸 吞噬细胞的作用,文身,波长的选择：532nm或755nm或1064nm 疗后立刻使用冰敷可减轻治疗损伤 疗后局部可使用抗生素软膏，一般不需要系统用药 治疗的间隔：不少于1月 疗效：疗效肯定 注意：并非所有的文身均能获取理想的疗效 能量密度建议从小剂量开始 高剂量时的担忧：脱毛和瘢痕 色素沉着或文刺残余的判断,太田痣,波长