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内脏系统药物药理-3,1.定义:能降低外周血管阻力,使动脉血压下降,治疗高血压的药物。 2.高血压:以体循环动脉血压增高为主要表现的一种临床综合症。1999年WHO将高血压定义为:在未服抗高血压药时,收缩压140mmHg或舒张压90mmHg。大约有十分之一的中国人患有高血压。,第二十三章 抗高血压药,高血压分型 舒张压(mmHg) 收缩压(mmHg) 正 常 6085 90130 正常高值 8589 130139 期 9099 140159 期 100109 160179 期 110 180 高血压危象 110 200,3.高血压分型:原发性(90%)和继发性(10%)。,易患高血压的人群:家族史、性格情绪、精神压力、饮酒、抽烟、过度肥胖等,直接影响动脉血压调节的基本因素:外周血管阻力、心脏功能和血容量。 这些因素主要通过交感神经系统;肾素-血管紧张素-醛固酮两个系统的调控来保持血压的相对稳定。,4. 影响因素,*肾素-血管紧张素-醛固酮系统(R-A-A系统) (renin-angiotensin-aldosterone system) 血管紧张素原(肝脏合成和释放) 肾素(由肾近球细胞分泌的一种蛋白酶) 血管紧张素(十肽) 血管紧张素转换酶(肺血管内皮表面) 血管紧张素(八肽) 血管紧张素酶A(血浆和组织) 血管紧张素(七肽) 肾上腺分泌醛固酮,中枢性交感神经抑制药:可乐定、甲基多巴等。 神经节阻断药:美卡拉明等。 影响肾上腺素能神经递质药:利血平等。,(1)交感神经抑制药,第一节抗高血压药的分类,(2)肾上腺素受体阻断药 -R阻断药:哌唑嗪、特拉唑嗪等。 -R阻断药:普萘洛尔、美托洛尔等。 、-R阻断药:拉贝洛尔等。,(3)血管扩张药 直接扩张血管药:肼屈嗪、硝普钠 钾通道开放药:吡那地尔 其他:吲达帕胺、酮舍林,(4)钙拮抗药: 硝苯地平、尼群地平等。,(5)利尿降压药:氢氯噻嗪,(6)肾素血管紧张素抑制药,血管紧张素转化酶(ACE)抑制药:卡托普利 血管紧张素受体阻断药:氯沙坦,第一线抗高血压药是:利尿药、钙通道阻滞药、受体阻滞药、ACE抑制药及血管紧张素受体阻滞药。,第二节常用抗高血压药,CNS内存在着控制外周交感神经兴奋或抑制的神经元。“抑制性神经元”兴奋外周交感神经功能下降血压。 此类药物多具有高度脂溶性,可通过血脑屏障,产生中等强度的降压作用。,一、作用于中枢交感神经药,可乐定,作用特点 l.降压作用中等偏强,对正常或高血压均有降压作用;,2.降压时伴有心率,心输出量,对肾血流量无明显影响; 3.镇静、镇痛作用; 4.抑制胃肠道运动和分泌。,2-(2,6-二氯苯基)亚氨基咪唑烷,降压机制 较复杂,2. 激动外周交感神经突触前膜2受体,负反馈地抑制NA释放; 3. 激动脑内阿片受体,促进内源性阿片肽的释放。,1. 激动血管运动中枢延脑腹上外侧部分的侧网状核的I1-咪唑啉受体,使外周交感张力降低;,【临床应用】,1. 中度高血压,对兼有溃疡病的高血压及肾性高血压尤为适宜,与利尿剂合用有协同作用。 2. 可作为吗啡类镇痛药成瘾者的戒毒药。,不良反应 1. 多见口干,嗜睡和便秘; 2. 久用引起水钠潴留; 突然停药出现反跳,血压上升。 3. 其他:阳痿、抑郁、浮肿、体重增加和心动过缓等。,莫索尼定,第二代中枢性降压药。莫索尼定为可乐定结构中的苯环置换为嘧啶环后的衍生物。 作用似可乐定,激动延脑腹上外侧部分的侧网状核1咪唑啉受体而发挥降压作用。 莫索尼定:机制与药理特性似可乐定,降压作用维持24h; 无体位性低血压及停药反跳。,4-氯-5-(2-咪唑啉-2-氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶,二、神经节阻断药,选择性与神经节细胞N1胆碱受体结合,妨碍ACh与受体结合,阻断神经冲动在神经节中的传递。 阻断交感神经节A、V舒张外周阻力BP 阻断副交感神经节心率、视力模糊、口干、便秘、尿潴留等 仅用于高血压危象、主A夹层动脉瘤、外科手术控制血压 美卡拉明、潘必定等,二、神经节阻断药,美卡拉明 潘必定,N,2,3,3-四甲基双环2.2.1庚-2-胺盐酸盐,五甲基哌啶,三、影响肾上腺素能神经递质药,略溶于水,易溶于氯仿、二氯甲烷、冰乙酸,溶于甲醇、乙醇、乙醚等。具有旋光性。在光和热的影响下,利舍平的3-H能发生差向异构化,生成无效的3-异利舍平。,11,17-二甲氧基-18-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)氧-3,20-育亨烷-16-甲酸甲酯,利舍平,抑制NA合成、再摄取;促其排出囊泡 降压作用缓慢、温和、持久 不良反应多,现已少用,胍乙啶:抑制NA递质释放,耗竭囊泡内递质 作用迅速、强大、持久 易引起肾脑血流减少及水钠潴留 主要用于重症高血压,2-六氢-1(2H)-吖辛因基乙基胍半硫酸盐,哌唑嗪 降压机制 选择阻断1受体血管扩张Bp,对2受体无阻断作用,故无反射性地心率。,(一)受体阻断药,特点 降压作用中等偏强,口服易吸收,F为60%。 降血脂:降低血浆TG、TC、LDL、VLDL、增加HDL,减轻冠脉病变。,四、肾上腺素受体阻断药,1-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-呋喃甲酰)哌嗪盐酸盐,不良反应及注意事项 常见鼻塞、口干、嗜睡、头痛、腹泻等。 部分病人首次给药后出现“首剂效应”,即症状性体位性低血压,表现晕厥、心悸、意识消失等。 措施:首剂量0.5mg,睡前服用可避免。,用于各型高血压。对血浆肾素活性高,合并糖尿病、心衰等高血压患者疗效较好。严重者合用利尿药及-R阻滞药。,(二)-R阻断药(普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔等)。,药理作用 1.降压作用:口服2-3周,舒张压降低1015%,合用利尿药增加降压效果。,普萘洛尔,特点 不引起体位性低血压,长期用药不易产生耐受性。降压作用缓慢、温和。,1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-丙醇盐酸盐,作用机制 与阻断-R有关。 1.减少心输出量。(阻断心脏1-R ) 。 2.抑制肾素分泌。阻断肾脏-R,肾素分泌减少打断RAAS形成。,抑制外周交感神经活性:阻断突触前膜的2-R,减少NA释放。 4. 中枢性降压 : 阻断血管运动中枢的-R。 5. 增加前列腺素(PGI2)的合成。,临床应用 1. 轻、中度高血压,对心输出量偏高或血浆肾素水平偏高的高血压疗效较好。 2. 对伴有心绞痛、心律失常、脑血管病变的高血压病人也有显著效果。,支气管哮喘、严重心衰竭及重度房室传导阻滞者禁用。,(三)、-R阻断药拉贝洛尔,1.降压作用: 竞争性阻断1、-R,阻断作用-R大于1-R(48倍)。减慢心率,减少心输出量,而降压。 血管扩张:阻断1-R而降压,对2-R无作用。 2. 适用于各型高血压伴有心绞痛的患者。 可治疗高血压危象。对心梗早期,降 低心肌壁张力。 3. 不良反应较轻,但仍可诱发支气管哮喘, 体位性低血压等。,2-羟基-5-1-羟基-2-(1-甲基-3-苯基丙基)氨基乙基苯甲酰胺盐酸盐,肼屈嗪(苯并肽嗪类衍生物,钾通道调节剂),肼屈嗪 双肼屈嗪 托屈嗪 布屈嗪,1、苯并肽嗪类药物的作用靶点激活ATP敏感钾通道,通过激活此通道,在血管平滑肌上产生直接松弛作用; 2、激活可以增加来自引起血管平滑肌细胞超极化,细胞的钾离子外流,延长了钾通道的开放,导致在动脉比静脉更大的松弛作用。,五、血管扩张药,(一)肼屈嗪(直接扩张血管药) 1.降压作用:直接扩张小动脉血管平滑肌,降低外周阻力而降压。降压机制可能是干预血管平滑肌细胞Ca2+内流。 2. 降压时伴有反射性心率,心输出量,血浆肾素活性及水钠潴留,从而减弱其降压作用。 故一般不单独使用。合用利尿药和受体阻滞药可增效。 【降压特点】 降低舒张压收缩压。降压作用快而较强,口服后2030 min显效。1次给药维持12 h。 【不良反应】 头痛、面红、粘膜充血、心动过速,并可诱发心绞痛和心力衰竭; 大剂量长期应用可产生红斑狼疮样综合征,一旦发生, 应停药并用皮质激素治疗。,(亚硝基铁氰化钠),(二) NO供体药物-硝普钠,1. 降压作用:快、强、短 。扩张小A、小V血管平滑肌,减少心脏前后负荷,利于改善心功能。,2. 作用机制:在血管平滑肌内代谢产生NO,与血管舒张因子(EDRF)相似,NO激动鸟苷酸环化酶,使cGMP增加而舒张血管。 3. 口服不吸收,需静脉注射。 4.用于高血压危象,亦用于高血压合并难治性心衰、嗜铬细胞瘤引起的高血压等。 5. 不良反应:过度降压引起呕吐、出汗、头痛、心悸。,六、钙通道阻滞药,抑制胞外Ca2的内流,使血管平滑肌细胞内处于适当缺Ca2状态,导致血管平滑肌松弛、血管扩张、血压下降。,药物:硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、尼卡地平和维拉帕米等。,1.降压作用特点 降压作用强、快,临床上使用该药的缓释剂或控释剂; 反射性心率,心输出量,肾素活性。 2. 各型高血压,尤以低肾素性高血压疗效好,可单用或与利尿药、受体阻滞药等合用,以增强疗效,减少不良反应。 3. 不良反应:常见面部潮红、头痛、眩晕、心悸、踝部水肿。 本品短效制剂可能会加重心肌缺血,故不应用于伴心肌缺血症。,硝苯地平,1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸二甲酯,1.降压作用 特点: 降压作用确切、温和、持久、平稳;使收缩压和舒张压成比例地下降,对卧位和立位血压均能降低,无体位性低血压;长期用药无耐受性。 2.降压机理 1.利尿排钠,降低血容量(初始用药); 2.由于胞内低钠,使Na+-Ca2+交换减少Ca2+内流降低血管平滑肌对缩血管物质的敏感性(长期用药)。,七、利尿降压药(基础降压药) 氢氯噻嗪 hydrochlorothiazide,6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物,3.临床应用 单用于轻度高血压,作为基础降压药与其他降压药合用于各期高血压。,4.不良反应 长期大剂量使用可致低血钾,血脂、血糖、尿酸及血浆肾素活性升高,合用受体阻滞药可降低肾素活性。,作用于RAAS的药物主要有:ACEI(血管紧张素转化酶抑制药)和Ang(血管紧张素)受体拮抗药。,八、肾素-血管紧张素系统抑制药,(一)血管紧张素转化酶抑制药 血管紧张素(Ang)是一个很强的血管收缩剂。,ACEI作用特点:,降压时不伴有反射性心率加快,对心排血量无明显影响; 可防止或逆转高血压患者的血管壁增厚、心肌肥大和心肌重构; 能增加肾血流量,保护肾脏; 能改善胰岛素抵抗,不引起电解质紊乱和脂质代谢改变; 久用不易产生耐受性。,卡托普利 (巯甲丙脯氨酸、开博通),1-(3-巯基-2-D-甲基-1-氧丙基)-L-脯氨酸,两种晶形,一种为不稳定的,熔点较低,mp.8788, 另一种为稳定型,熔点较高,mp.105.2105.9。 两个手性中心为S,S构型。 卡托普利具有酸性,其羧酸的pKa13.7,其巯基也显示一定弱酸性。 在25下可溶于水、甲醇、乙醇、异丙醇、氯仿、二氯甲烷,在乙酸乙酯中略溶 。,【药理作用】 抑制血管紧张素I 转化酶(ACE),使血管紧张素 I 转化为血管紧张素减少,降低外周阻力。,卡托普利,【体内过程】 口服F约 70,空腹服用增加其吸收。口服后1530min开始降压,降压维持续812 h,主要以原形中尿排出。不易透过血脑屏障。,降压机制:抑制整体及血管局部ACE,减少Ang形成;抑制ACE,减少缓激肽降解,增强扩血管效应;减少肾脏组织中Ang的生成,抑制醛
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