眼科药物的药理及临床应用,中山大学中山眼科中心药剂科 唐细兰,一、药物的眼内过程,吸收 分布 转化 排泄,（一）眼用药物的吸收,眼局部用药：眼内吸收及全身吸收 结膜囊最大容纳30l液体，滴眼液每滴平均39l，泪液7-10l。 药滴的大小与生物利用度。 两种滴眼液点眼的间隔：510min。,图1：药滴的大小与生物利用度的关系,图2：两种滴眼液滴眼的间隔时间与生物利用度的关系 25l生理盐水滴眼后不同时间间隔应用0.5%匹罗卡品25l的瞳孔直径变化,（二）药物在眼内的分布,分 布： 药物从给药部位通透进入眼内后，经扩散或随房水循环进入眼内各组织（如虹膜、睫状体、晶状体、视网膜及脉络膜等），这一转运过程称分布。,给药途径：不同给药途径对药物分布的影响较大 （1）滴眼剂：眼前段组织如结膜、角膜、 房水、其次虹膜、睫状体。 （2）结膜下注射：以上及晶状体、玻璃 体。 （3）球后注射：视神经、视网膜、脉络 膜。 （4）全身给药：在血流量丰富的组织药 物浓度高。,表1 静脉注射1h后兔眼组织中的药物浓度（以血浓度%表示）,眼组织 氨苄西林 四环素 地塞米松,房水 20 7 5 角膜 26 10 20 巩膜 100 100 50 结膜 130 100 60 虹膜-睫状体 25 35 53 晶状体 0 0 2 玻璃体 7 2 5 脉络膜-视网膜 18 40 50,组织血流量 视网膜血管丰富，药物易在此处浓集（全身用药），导致对视网膜损害。 屏障作用：血-眼屏障，角膜屏障。,（三）药物在眼内的消除,药物的起效取决于它的吸收与分布，作用的中止则取决于药物在眼内的消除。 药物的代谢：氧化、还原或水解。 结合 排出：大部分药物随房水循环经巩膜静脉窦进入血流。,二、眼用药物剂型,滴眼液 眼膏 眼用凝胶 眼用药片 眼用注射液 眼用新剂型：缓释药物制剂、眼用药膜 、膜控释药系统、长效控释药囊 、眼植入剂 、眼用脂质体等。,（一）、滴眼液,（1）pH值的调整： 正常泪液的pH值在7.27.4。正常人眼能耐受的pH值为5.09.0，滴眼液较适合的pH值在6.08.0之间。泪液有一定的缓冲作用，滴眼液滴入眼结膜囊内被泪液中和，但由于偏酸时可凝固眼粘膜，导致损害；pH值过高（偏碱）时，可使眼粘膜上皮细胞硬化或膨胀。因此滴眼液在不影响主药稳定性的情况下，应用缓冲溶液调整适宜的pH值，增加药效，减少刺激性。 常用的pH值调节剂有硼酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液（PBS）等。,（2）渗透压的调节： 凡与血浆和泪液等体液具有相同渗透压的溶液称为等渗溶液。眼睛一般能耐受的的渗透压范围相当于0.8%1.2%氯化钠浓度。 一般认为高渗滴眼液可使外眼组织失去水份，使组织干燥而产生不适之感，但临床上也用高渗滴眼液如5%氯化钠滴眼液消除角膜水肿；低渗的滴眼液能使外眼组织细胞胀大，而产生刺激感，因此滴眼液应配成等渗溶液。 眼用溶液最常用的等渗调节剂为氯化钠、硼酸、葡萄糖、氯化钾、甘油等。这些等渗调节剂可单独或合并使用。,（3）防腐剂的选择：滴眼剂为多剂量包装，在使用和保存过程中有可能被泪液及空气中的微生物污染，严重影响治疗效果，故加入防腐剂是非常必要的。用于滴眼剂的防腐剂需具备以下条件：抑菌谱广、作用迅速，能广泛地抑制 及杀死细菌及霉菌，特别是能迅速杀灭对眼组织损害严重的绿脓杆菌。在常用浓度范围内，应对眼组织无毒、无刺激性、不损伤角膜。对主药无配伍禁忌，不影响疗效。久储稳定，不易随受热和pH值的变化而改变。与塑料等内包装材料不起反应。 常用的防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯（尼泊金乙酯 ） 、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、 硫柳汞等。,（4）抗氧化剂： 有些滴眼液在配制后或使用、贮存期间，由于氧化作用逐渐发生变色，分解或析出沉淀，或使药效减弱，消失或毒性增强，这是由于易氧化药物一些基团：如酚羟基、苯胺类等的易氧化基团，在空气中的氧，金属离子，光线，温度作用下易氧化变质。为了避免氧化，可以加入适当的抗氧剂如焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸（维生素C）等。,法可林滴眼液 Phacolycine Eye Drops 【处方】 法可林 0.15g 硼砂 1.5g 硼酸 12g 氯化钠 2.6g 对羟基苯甲酸乙酯 0.3g 注射用水 （加至） 1000ml 【制法】 用热注射用水溶解对羟基苯甲酸乙酯、硼酸、硼砂、氯化钠、法可林、搅匀，过滤，自滤器上加注射用水至全量，无菌分装即得。,人工泪液滴眼液 Artificial Tears Eye Drops 【处方】 羟丙基甲基纤维素 3g 氯化钠 7.5g 硫柳汞 0.02g 注射用水 （加至） 1000ml 【制法】 将羟丙基甲基纤维素用适量热注射用水使其分散，放冷。另用适量注射用水溶解氯化钠，硫柳汞与上液合并，搅匀，过滤，自滤器上加注射用水至全量，无菌分装即得。,（二）眼膏,眼膏的基质一般为凡士林、羊毛脂、灭菌液体石蜡（8：1：1）。 眼膏：点眼与水溶液比较： 生物利用度高2倍以上 起效缓慢 作用维持时间长,无环鸟苷眼膏 Acyclovir Eye Ointment 【处方】 无环鸟苷 30g 眼膏基质 （加至） 1000g 【制法】 将无环鸟苷于乳钵中加少量注射用水研细后，分次加入眼膏基质至全量磨匀，无菌分装即得。,（三）眼用凝胶,基质为卡泊姆等（如诺沛凝胶、唯地息凝胶、杰奇眼用凝胶）。,（四）眼用药片,如治疗白内障等药物水溶液不稳定时，将主药压成药片（白内停、依士安滴眼液等）。,（五）眼用新剂型,（1）缓释药物制剂：在普通滴眼液内加粘性赋形剂能延长药物作用的时间。 0.51%MC（甲基纤维素） 1.4%PVA（聚乙烯醇） 1%HPMC（羟丙基甲基纤维素） 1%PVP（聚维酮）,(2)膜控释药系统：将药物溶入高分子膜内，制成膜状缓释剂型，置入结膜囊内，借助泪液的作用，缓慢释药，以提高疗效，延长作用时间。 a.眼用药膜：聚乙烯醇（PVA）做成膜材料好。已制成眼用药膜如毛果芸香碱、肾上腺素、利福平等。 b.长效控释药囊：药囊放入结膜囊内，毛果芸香碱长效药囊（如Pilo-20:每小时释药20g），一般能维持恒定药效1周左右。,（3）眼植入剂：是一类将药物包裹或掺入至高分子聚合物中，并制成不同形状，然后植入眼组织（包括玻璃体、前房或结膜下）的新剂型。药物从这种制剂中缓慢定量释放，起长效作用。 （4）胶体系统：眼用脂质体、微粒体和毫微粒体等。,三、眼科常用药物,用于眼科疾病的治疗、诊断及预 防的药物较多，大致分为10余类。,（一）、局部麻醉药,1.表面麻醉剂 0.5%丁卡因（Dicaine) 穿透力强，作用迅速。用于麻面麻醉。 奥布卡因（丁氧普鲁卡因）Oxybuprocaine 为优良表面麻醉剂，作用机制与丁卡因相似，但麻醉效力为后者10多倍，有良好的组织耐受性，对角膜上皮无影响。点眼1020s起作用，维持14min左右。除有轻微灼热感及短时间轻度结膜充血外，无其他不适。 爱尔凯因（Proxymetacaine） 作用强度略大于相同浓度的丁卡因，作用迅速。因毒性较大，不作注射用。,2.浸润麻醉和传导阻滞麻醉剂 (1) 1-2%利多卡因：穿透力强，作用 迅速。用于浸润麻醉，如眼轮匝 肌麻醉、球后麻醉。 (2)1-2%普鲁卡因：穿透力弱。 (3) 0.75%布比卡因：长效药，持续 时间6-10h。用于较长时间的眼 部手术。,（二）、散瞳剂和睫状肌麻痹剂,1.散瞳剂：受体兴奋剂 新福林（去氧肾上腺素）：用于散瞳，散瞳作用于迅速（滴药后30min起作用），维持时间短（持续2-3h ）。 药理作用类似肾上腺素，但强度弱。 兴奋瞳孔扩大肌的受体 扩瞳。,2.睫状肌麻痹剂 阻断M受体：松驰瞳孔括约肌，使交感神经支配的瞳孔扩大肌作用占优势，使瞳孔散大。抑制睫状肌收缩，导致调节麻痹。 用于眼底及屈光检查，其中阿托品用于虹膜睫状体炎、斜视儿童检查屈光。 （1）0.5%阿托品 强效睫状肌麻痹剂 滴药后立即压迫鼻泪管,（2 ）2%后马托品 作用为阿托品的1/10 用于散瞳，睫状肌麻痹 （3）托品酰胺 散瞳剂，睫状肌麻痹作用弱 散瞳检查眼底 （4）复方托品酰胺：托品酰胺+去氧 肾上腺素,（三）、眼科抗感染药, 抗细菌药物 抗真菌药物 抗病毒药物,1.抗细菌药物,氨基糖苷类 (1)新霉素(Neomycin) 对革兰氏阴性菌如致病性大肠杆菌、变形杆菌等作用强。用于革兰氏阴性菌和金萄菌引起的眼部感染。 (2) 妥布霉素（Tobramycin) 对金萄菌和绿脓杆菌作用强。适用于敏感细菌特别是金萄菌或绿脓杆菌引起的眼部感染。 (3)庆大霉素（Gentamycin）对葡萄菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、肺炎杆菌、淋球菌引起的感染。,喹诺酮类 (1)氧氟沙星（Ofloxacin)：抗菌作用及抗菌谱较诺氟沙星广，对支原体、沙眼衣原体有一定的作用。适用于敏感菌引起的眼部感染、沙眼等。 （2）左氧氟沙星（ Levofloxacin）：是氧氟沙星的左旋异构体，为氧氟沙星的活性成分。抗菌作用及适应症用氧氟沙星。 （3）环丙沙星（Ciprofloxacin）：本品与氧氟沙星相似，用于各种细菌性和衣原体引起的外眼感染。 （4）洛美沙星（Lomefloxacin）：抗菌谱类似氧氟沙星。 （5）加替沙星 Gatifloxacin）：是最新一代氟喹诺酮类对革兰阴性菌、阳性菌、沙眼衣原体及立克体等均有杀灭作用，可有效防治眼部细菌感染。,四环素类：抗菌谱广，对衣原体有效，但 细菌易产生耐药性。 氯霉素：抗菌谱广，对革兰氏阳性和阴性 菌都有效。但对造血系统毒性大， 故一般不全身用药。 利福平：对革兰氏阳性和阴性菌、沙眼衣原体都有效。0.1%溶液滴眼，每日34次。 磺胺嘧啶钠：长期应用后不像抗生素有继发真菌感染的可能。,2.抗真菌药,（1）氟康唑(Flucozole) 三唑类广谱抗真菌药，适用于真菌性角膜炎、真菌性眼内感染。 （2）那他霉素（那特真） Natamycin：广谱抗真菌药，5%混悬液滴眼，每12h一次。 （3）两性霉素B（Amphotericin B) 多烯类抗真菌抗生素。适用于真菌性眼内炎、角膜溃疡及外眼真菌感染。,3. 抗病毒药,(1)无环鸟苷（阿昔洛韦，ACV）：在体外体内对疱疹病毒，包括单纯性疱疹病毒HSV-、HSV-和带状疱疹病毒（VZV）、EB病毒、巨细胞病毒等有抑制作用。用于单疱性角膜炎、眼部带状疱疹。 (2)丙氧鸟苷（更昔洛韦，GCV）：抗HSV作用在体外与ACV相当，在体内比ACV高60倍。作用与适应症与ACV相似。 （3）环胞苷 Cyclocytidine）主要是抑制DNA病毒，作用强于碘苷。用于单纯疱疹病毒性角结膜炎，角膜溃疡，单纯疱疹病毒性虹膜炎等。 （4）利巴韦林 （病毒唑, Virazole）：适用于腺病毒性角膜炎、急性流行性出血性结膜炎、角膜炎等。,（5）干扰素