胰岛素的临床应用,胰岛素的发现,结扎狗的胰腺导管并切除胰腺 将新鲜的胰腺切成小片，放到盛有Ringer氏液的冷却过的研钵中 将混合物冷冻 几小时后，混合物被溶化，组织被小心的用沙子和研钵捶浸软 液体通过纸张被过滤出来 过滤物为原始的胰腺提取物，用于注射,历史上第一位 接受胰岛素注射的患者,14岁的男孩，处于死亡边缘 1922年1月1日接受胰岛素注射-注射部位形成脓肿 1月23日再次接受Collip提取的胰岛素注射-血糖正常，尿糖及尿酮体消失 生存到27岁,Leonard Thompson,Ted Ryder -首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年76岁,胰岛素治疗前,胰岛素治疗后,胰岛素的发现,为纪念诺贝尔奖桂冠得主 Banting医师对胰岛素发现及 应用的里程碑式的贡献， 将Banting的生日11月14日 定为“世界糖尿病日”。,胰岛素分泌和代谢 胰岛细胞的种类,胰岛素分泌和代谢 基础状态:血糖70-110mg/dl,分泌1u/1h 高血糖时:分泌5u/1h 低血糖时：(30mg/dl):停止分泌 内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%在肝脏代谢; 门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍,静脉的3-4倍 半衰期:内源胰岛素5min, 静脉注射外源胰岛素20min C-P :5%在肝脏代谢; C-P半寿期:11.1 min; C-P外周血浓度是胰岛素的5倍,正常人的胰岛素分泌特点 胰岛素分泌为搏动式分泌 进餐后胰岛素分泌迅速增加,使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内 两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态,胰岛素分泌的生理模式 基础胰岛素分泌 每餐食物吸收完毕后 (post-absorptive) 夜间胰岛素分泌 负荷后胰岛素分泌 静脉葡萄糖负荷后 1次静脉快速推注葡萄糖后 高血糖钳夹试验，将血糖维持 在高水平 口服葡萄糖负荷后 (OGTT) 混合餐后胰岛素分泌,“第1相胰岛素分泌” 或快速(急性)胰岛素反应 受试者空腹状态，快速 (1分钟内)静注葡萄糖25克连续采血测血糖及胰岛素 糖耐量正常(NGT)者血浆胰岛素迅速上升，在数分钟内达峰值 继而快速(在10分钟内)下降 此为“第1相胰岛素分泌”或“快速胰岛素反应” 第2相胰岛素分泌与血糖水平密切相关，一次推注葡萄糖后，血糖在急骤上升后迅速下降，故第2相分泌较为低平,早期胰岛素分泌的生理意义 - 细胞膜上的胰岛素等待释放 抑制肝葡萄糖产生 直接作用于肝脏，抑制肝糖输出 抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏 抑制胰高糖素分泌 减轻餐后血糖上升 减轻后期的高胰岛素血症 一相释放消失可预测 IGT 和糖尿病的发生* 餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要,2型糖尿病人胰岛素分泌特点 缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答 缺乏对进餐后的早相胰岛素分泌应答 餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低，两餐间不能恢复到基础状态 胰岛素分泌搏动小而不规则 胰岛素原分泌增加 胰岛素分泌逐年减少,早期胰岛素分泌消失的后果 餐后显著高血糖 餐后高甘油三酯血症 餐后血游离脂酸得不到有效控制 餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌， 导致高胰岛素血症，增加低血糖,胰岛素的生物活性,促进： 葡萄糖氧化，葡萄糖代谢 肝糖原和肌糖原、脂肪、蛋白质合成 抑制: 糖原分解 糖异生 脂肪或蛋白质分解 酮体产生,降糖,体重增加,胰岛素是一种促进合成代谢的激素,胰岛素分泌和代谢,基础分泌：24 单位/天 餐时分泌：24 单位/天 低血糖时：停止分泌 (血糖 1.7mmol/L) 通过细胞胞泌作用，释放入血液 内源胰岛素先通过门脉进入肝脏，约50%在肝脏代谢 肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:2 门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍、静脉的3-4倍 半衰期:内源胰岛素5分钟 静脉注射外源胰岛素20分钟,48 单位/天,药用胰岛素种分类（来源）,一、动物胰岛素 猪胰岛素 牛胰岛素 二、人胰岛素 半生物合成人胰岛素 基因重组人胰岛素 三、胰岛素类似物 速效胰岛素类似物 长效胰岛素类似物,人胰岛素生产的历史,速效胰岛素类似物,三个胰岛素二聚体自我聚合形成稳定的六聚体，从而吸收、代谢、解离慢，导致发挥作用缓慢 皮下注射胰岛素后，只有单分子和二聚体能穿过毛细血管被吸收，六聚体必须解离后才能吸收，该解离过程是胰岛素吸收的限速步骤。 胰岛素B链第28位是容易聚合的关键部位(B28 脯氨酸)，使用基因重组技术，将该位置氨基酸进行替换,速效胰岛素类似物的种类,Insulin Aspart，商品名诺和锐 丹麦诺和诺德公司生产： 将胰岛素B链上的第28位脯氨酸用门冬氨酸替代后产生胰岛素类似物门冬胰岛素(Aspart)。 Insulin Lispro，商品名优泌乐，美国礼来公司生产： 把胰岛素B链上的第28位脯氨酸与第29位赖氨酸颠倒后产生胰岛素类似物赖脯胰岛素（Lispro）。 Lispro和Aspart的自我聚合能力大大低于胰岛素而其降糖生物活性不变。,长效胰岛素类似物,Insulin Glargine 甘精胰岛素： Glycine(甘氨酸)+Arginine(精氨酸) 1、A21位的天门冬氨酸由甘氨酸替代，使其六聚体结构更稳定。 2、B链末端增加了两个带正电的精氨酸残基，使胰岛素等电点由pH5.4升高至6.7接近中性，从而在接近中性的生理pH条件下更难溶解，经注射后在人体皮下中性pH条件下形成结晶，从而延缓吸收。 3、添加少量锌(30mg/L)可进一步延长其作用时间。,长效胰岛素类似物的种类,甘精胰岛素 长秀霖 国产甘李药业生产 Insulin Glargine，来得时，美国礼来公司生产,起效时间1.5-2h 持续24h 适合低基础胰岛素者的胰岛素替代治疗,胰岛素,传统中/长效胰岛素制剂包括： 低精蛋白锌胰岛素(NPH)， 慢胰岛素锌混悬液(Lente insulin)， 特慢胰岛素锌混悬液(Ultralente insulin,胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：2型糖尿病发病机理,胰岛素 敏感性,胰岛素 分泌,大血管病变,30% 50% 50% 50% 70% -100% 40% 70% 150% 10% 100% 100%,2型 糖尿病 糖耐量低减 血糖代谢 受损 正常糖代谢,中国2型糖尿病的治疗程序,新诊断的2型糖尿病患者,饮食控制、运动治疗,超重/肥胖,非肥胖,二甲双胍或格列酮类 或-糖苷酶抑制剂,磺脲类或格列奈类或双 胍类或-糖苷酶抑制剂,以上两种药物之间 的联合,磺脲类或格列奈类+ -糖苷酶抑 制剂或双胍类 或磺脲类/格列奈类+格列酮类*,血糖控制不满意,血糖控制不满意,血糖控制不满意,非药物治疗,口服单药治疗,口服药间联合治疗,2型糖尿病的治疗程序（续）,口服药联合治疗,以上两种药物之间 的联合,磺脲类或格列奈类+ -糖苷酶 抑制剂或双胍类 或磺脲类/格列奈类+格列酮类*,血糖控制不满意,磺脲类或格列奈类+双胍类或格列酮类 或 磺脲类/格列奈类+ -糖苷酶抑制剂,血糖控制不满意,血糖控制不满意,口服药和胰岛素（中效或长效制剂每日1-2次）间的联合,血糖控制不满意,多次胰岛素,胰岛素补充治疗,胰岛素替代治疗,注：有代谢综合征表现者可优先考虑；肥胖、超重者可优先考虑使用 二甲双胍或格列酮类；如胰岛素用量较大，可加用非胰岛素促泌剂,胰岛素使用适应证（1）,1型糖尿病 2型糖尿病 口服药无效者 急性并发症或严重慢性并发症 应激情况(感染,外伤,手术等) 严重疾病 (如结核病、心脑血管事件等) 肝肾功能衰竭 妊娠糖尿病 各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等等,胰岛素治疗的适应证（2）,对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者 口服降糖药治疗继发失效，可予胰岛素联合治疗 对难以分型的消瘦患者（BMI18.5kg/m2)，考虑使用胰岛素治疗,中国2型糖尿病控制目标,胰岛素给药方法,皮下注射 肌肉注射 静脉输注 胰岛素泵输注 其他研究中的给药方式（粘膜吸收、肺吸入、口服等）,注射部位-皮下,腹部- 吸收最快 上臂 大腿 臀部- 吸收最慢 *注意更换注射部位,胰岛素治疗的不良反应,低血糖反应 水肿（4-6周） 眼屈光不正 2型肥胖病人体重增加 皮下脂肪萎缩或肥大 过敏 胰岛素耐药,胰岛素治疗的方法,开始胰岛素治疗的常用方案,每日1次注射胰岛素 睡前注射中效或长效胰岛素（补充基础胰岛素） 晚餐前注射预混胰岛素（补充基础和餐时胰岛素） 补充餐时胰岛素 进餐前注射短效或速效胰岛素类似物 每日2次注射 早餐前和晚餐前注射中效或长效胰岛素（补充基础胰岛素） 早餐前和晚餐前注射预混胰岛素（补充基础和餐时胰岛素）,初始每日剂量计算,每日胰岛素总量: 根据体重计算（尚未使用胰岛素）: 一日总量体重 ( kg )0.44 根据用泵前的用量计算（血糖控制尚可）: 一日总量用泵前胰岛素用量(75%80%),胰岛素一日量分配,早餐多, 中餐少, 晚餐中量, 睡前小 RI 2530% RI1520% RI 2025% NPH20% CSII 40%(50%)持续低速皮下注射(基础量) 餐前追加(60%)50%,2型DM INS强化治疗,日本熊本（Kumamoto）110例2型DM6年研究,INS强化 治疗: 强化组 对照组 p 视网脉病变发生 7.7% 32% 0.039 视网脉病变恶化 19.2% 44% 0.049 DM肾病发生 7.7% 28% 0.03 原DM肾病加重 11.5% 32% 0.044,空腹高血糖的原因 1、 药物作用在夜间减弱 2、 “黎明”现象： 3、 Somogyi现象：(即在黎明前曾有低血糖，但症状轻微和短暂而未被发现，继而发生低血糖后的反应性高血糖。 ),在2型糖尿病治疗中使用 睡前中效胰岛素的理论依据,能减少夜间肝糖原的产生和降低空腹血糖 中效胰岛素的最大活性是在睡前用药后的8小时，正好抵消在6:00-9:00之间逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象） 最低的血糖水平常出现在病人醒来时（7AM），易于自我监测血糖，避免出现低血糖 依从性好，操作简单、快捷,替代治疗的注意点,替代治疗的方案选择两次注射/日： 两次预混或自己混合R中长效 优点：简单，减少午餐前注射的不便利 缺点：1）早餐后2h血糖满意时11Am左右低血糖 克服10Am左右 小量加餐 2）午饭后血糖很难控制午餐前加餐量 较难控制 量血糖 波动午餐后血糖升高NPH不能覆 盖 午餐时口服药a糖苷酶抑制剂或二甲双胍 3）晚餐前易出现低血糖活动或晚餐进餐晚 4）晚餐前中NPH过量前半夜低血糖 NPH不足FPG控制不满意,胰岛素替代治疗的注意点,替代治疗要求： 2）基础设定： NPH:起效时间3小时，达峰时间68小时，持续时间1416小时。 睡前H_对FBG最好，故NPH 一次/日，不能全部覆盖NPH, 10Pm H_基础空白区2Pm-晚餐前(若用超短效晚餐后3小时12N)因此NPH一般两次注射/日：8Am 10Pm 长效胰岛素，能覆盖24小时较好！ 基础量设置过小：餐前血糖下降不满意，造成餐前R用量过大,胰岛素强化治疗适应症,IIT主要适应1型病人 妊娠期糖尿病 在理解力和自觉性高的2型DM （当用相对简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗）,胰岛素强化治疗常见方案 类型 早餐前 中餐前 晚餐前 睡前 注射胰岛素 方案1 短 短 短 NPH 方案2 短