EGFR-TKI 在非小细胞肺癌围手术期治疗探索与讨论,北京大学人民医院 胸外科 2015-4-22,内容,TKI在NSCLC术前新辅助的探讨 TKI在NSCLC术后辅助治疗的探讨,内容,TKI在NSCLC术前新辅助的探讨 TKI在NSCLC术后辅助治疗的探讨,NSCLC术前新辅助治疗的 目的是什么？争议是什么？,利,弊,降期提高切除率,减少原发肿瘤负荷，增加手术控制率，消灭可能存在的微小转移灶，减少术后复发转移的几率及术中肿瘤细胞血行播散或种植的机会。 部分局部晚期患者接受新辅助化疗后降期 ，从而可能获得手术治愈的机会,增加手术操作难度，可能增加术后并发症发生,首个新辅助化疗随机对照研究， 奠定了新辅助化疗的地位,Rafeal Rosell, et al. N Engl J Med.1994,新辅助化疗总体疗效,Sarah Burdett, J Thorac Oncol 2006,5年OS获益: 3%-7%,尚未解决的问题,对于N2淋巴结阳性IIIA期肺癌的处理仍然还有争议 在手术切除范围 ? 新辅助降期的作用 ? 最佳化疗和放疗方案方面 ? 没有达成共识 需要突破-新辅助治疗的新途径-靶点,NK Veeramachaneni et al. Ann Thorac Surg 2012 6,最早有关TKI新辅助的报道,2例 腺癌 EGFR（+） Gefitinib治疗后手术切除,Kazuya et al, 2007,Lung Cancer (2007) 58, 149155,需要临床实验观察EGFR阳性肺癌术前TKI治疗,I期NSCLC患者术前应用吉非替尼的II期研究 研究目的与研究方法,评价术前吉非替尼治疗I期NSCLC患者的肿瘤缓解、毒性、疾病缓解的临床和分子预测因子,Lara-Guerra H, et al. J Clin Oncol 2009; 27:6229-6236.,EGFR突变是EGFR-TKI新辅助治疗的最强预测因素,Lara-Guerra H, et al. J Clin Oncol 2009; 27:6229-6236.,吉非替尼新辅助治疗I期NSCLC (N=36，中位治疗28天，中位随访2.1年),化疗和靶向序贯治疗,后期治疗,筛选,4周/Cycle 2周期,主要研究指标为埃克替尼治疗后的ORR,吕超，马媛媛，杨跃等. World Journal of Surgical Oncology 2013, 11:96,研究结果,11例以IIIA期患者为主，均完成了新辅助化疗和埃克替尼序贯治疗 5例患者达到PR，6例患者接受了手术治疗 常见毒副反应包括中性粒细胞减少，ALT升高，乏力，皮肤干燥，皮疹，恶心，脱发和厌食。围手术期间未发生严重并发症 3例EGFR基因突变患者表现出能明显获得临床受益的倾向（P= 0.083）,Yue Yang, et al. World Journal of Surgical Oncology 2013, 11:96,TKI+GP方案交替使用术前新辅助 治疗IIIA期NSCLC的II期研究（CTONG1101）,主要终点：ORR 次要终点： pCR*、手术切除率、DFS、OS、安全性、 QoL、生物标志物分析 ORR亚组分析(EGFR突变状态),Lu S, et al. 2013 WCLC P1.10-033.,*pCR=病理缓解率,研究结果,Lu S, et al. 2013 WCLC P1.10-033.,研究结果,Lu S, et al. 2013 WCLC P1.10-033.,结 论,厄洛替尼与吉西他滨/顺铂交替使用新辅助治疗IIIA期NSCLC患者，ORR达46.2% EGFR突变型患者的ORR高于EGFR野生型患者(85.7% vs. 50.0%) 56.4%(22/39)的患者接受了手术，R0切除率达46.2%(18/39) 安全性可耐受 长期安全性和有效性数据将后续报道,Lu S, et al. 2013 WCLC P1.10-033.,厄洛替尼新辅助可切除NSCLC的II期研究,CTONG1103, EMERGING,易瑞沙新辅助可切除NSCLC的II期研究,IIBIIIB（T4N2）期伴EGFR敏感突变的NSCLC患者,临床获益者，手术后随机 1：1分组,埃克替尼125 mg，3次/日，口服连续8周,埃克替尼组 125mg， 3次/日，口服连续2年,辅助化疗组 4周期NP方案化疗（长春瑞宾25mg/m2 +顺铂 75mg/m2，每3周重复）,随访,埃克替尼在新辅助治疗中的研究,主要目的：2年无病生存率（DFSR）,IIBIIIB（T4N2）期伴有表皮生长因子受体（EGFR）19或21外显子敏感突变非小细胞肺癌（NSCLC）的多中心随机对照临床研究,EGFR-TKI的新辅助治疗：小结,EGFR-TKI新辅助治疗个案报道提示是可行的 EGFR基因突变是EGFR-TKI新辅助治疗的最大获益者 EGFR-TKI新辅助降期的作用 ？ 有利于手术：对于有EGFR突变的IIIa腺癌人群，是可以考虑术前TKI治疗，降低术前化疗带来的手术风险 生存获益 ？ 目前还没有更多的证据支持术前使用TKI可以诱导病理CR, 但却可以显著减少关键癌细胞（vital cancer cell）的数量 微转移的控制作用？,TKIs 术前治疗窗目前倾向21-28天,内容,TKI在NSCLC术前新辅助的探索 TKI在NSCLC术后辅助治疗的探讨,一些大宗病例的术后5年生存率近40%,手术后肺癌五年生存率约40%，仍留有很大治疗空间,Cancer Statistics 2011； NCCN Clinical Practice Guidelines Non-Small-Cell Lung Cancer, Version 3, 2014.,辅助化疗可提高早期患者5年生存率,LACE荟萃分析：以顺铂为基础的辅助化疗 显著延长OS与DFS,Pignon JP, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3552-3559.,P0.001,OS,DFS,但DFS与OS的获益有限,Pignon JP, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3552-3559.,辅助化疗血液学和非血液学毒性大,化疗,观察,J.Y. Douillard, et al. Lancent 2006; 719-727.,血 液 学 毒 性,IB,IIA,IIIA IIIB,IV,晚期NSCLC已进入生物标志物指导下的靶向治疗，其在早中期NSCLC应用前景如何？,靶向治疗,IA,IIB,辅助化疗,辅助靶向治疗,化疗作为辅助标准治疗尚不能满足辅助治疗的需求： 疗效有限（ 5年生存率增加约5%），且伴随严重毒副作用,对于晚期NSCLC EGFR突变患者， EGFR TKI一线疗效优于化疗,EGFR TKI辅助治疗研究,已完成的研究,进行中的研究,EGFR TKI 辅助治疗研究,已完成的研究,进行中的研究,EGFR TKI辅助治疗的研究历史,BR 19研究,RADIANT研究,MSKCC经验,SELECT研究,2002年,2005年,2011年报道,2014年报道,期随机研究 未选择人群： 503例患者 76例EGFR突变 40例化疗，36例吉非替尼，中位治疗时间5月 PFS和OS无差异,期随机研究 EGFR FISH阳性人群： 973例患者 161例EGFR突变 59例安慰剂，102例厄罗替尼，治疗时间2年 PFS和OS无差异,回顾性分析 EGFR突变人群： 167例- 患者 76%单化疗，33%E/G治疗，2年DFS 89% vs 72% p=0.06 2年OS无差异,期随机研究 EGFR 突变人群： 100例患者 厄罗替尼治疗2年 2年的DFS 89%,1,Goss et al.JCO,2013:31(27) 2, 2014 ASCO #7501 3,Janjigian. JTO,2011,6(3):569 4, 2014 ASCO #7514,BR.19：易瑞沙辅助治疗在未经选择患者中无获益,Goss GD, et al. ASCO 2010. Abstract LBA7005.,BR.19：研究失败的原因分析,入组病例数较研究设计时大大减少 计划入组1050例；但实际入组503例 共有76位EGFR突变患者，但突变亚组的数据结果只来源于15位突变患者的数据分析，导致突变人群统计学分析效能不足。 易瑞沙给药疗程不足。 研究设计给药2年。 由于BR.19提前结束，实际给药时间仅4.8个月(1d-25m),Goss GD, et al. ASCO 2010. Abstract LBA7005.,RADIANT研究,Kelly K, et al. 2014 ASCO Abstract 7501.,影像学评估：治疗期间每三个月一次，长期随访中每年一次 主要终点：DFS 次要终点：OS；del19/L858R(EGFR阳性)患者的DFS和OS,DFS和OS均没有获益,Kelly K, et al. 2014 ASCO Abstract 7501.,中位随访47个月,DFS：EGFR M+,*探索性分析，无统计学显著性差异；*本分析排除IA/IIIB/IV期NSCLC *包括分期(IB/II/IIIA)，辅助化疗(是vs.否)，肿瘤大小(40vs.40mm)、 EGFR突变类型(del19vs.L858R)、性别(65岁 vs. 65岁)和不吸烟(是vs.否),治疗持续时间 & 安全性：EGFR M+,Kelly K, et al. 2014 ASCO Abstract 7501.,*每月定义为30.4375天 *为计划中的治疗时期(24次访视，每隔28天)，有一个-14天的时间窗,OS：EGFR M+,Kelly K, et al. 2014 ASCO Abstract 7501.,结果与结论,EGFR IHC和FISH阳性NSCLC患者早期手术切除后接受辅助厄洛替尼不能使DFS延长 亚组分析中，del19和L858R突变的NSCLC患者的DFS，厄洛替尼组优于对照组 早期NSCLC患者接受厄洛替尼的安全性特征与在晚期患者中所观察到的结果一致,EGFR突变患者手术化疗后接受TKI辅助治疗能否改善预后？,MSKCC 病例总结,EGFR突变阳性的I-III期NSCLC完全切除术后患者 共167例 67%患者仅接受辅助化疗 33%患者接受辅助EGFR TKI治疗,Janjigian YY, et al, J Thorac Oncol. 2011 Mar;6(3):569-75.,Janjigian YY, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(3):569-575.,MSKCC病例回顾结果,2年 DFS 厄洛替尼组更优 89% vs. 72%,2年 OS 厄洛替尼组更优 96% vs. 90%,SELECT：研究设计,单臂，开放，多中心II期临床研究 手术和标准辅助治疗后，再给予厄洛替尼辅助治疗 主要终点： DFS （目标：2年DFS 86%） 次要终点：OS、安全性、耐受性,Nathan A.Pennell, et al. 2014 ASCO Abstract 7514.,观察,维持2年,CT随访：每6月1次X 3年； 第四、五年每年1次,SELECT ：治疗持续时间,Nathan A.Pennell, et al. 2014 ASCO Abstract 7514.,4例患者持续厄洛替尼治疗 超过2年,69%的患者完成了至少22个月 的厄洛替尼治疗,11%的患者仅一个月的厄洛替尼都不能忍受,患者例数,治疗持续时间（年）,SELECT研究结果,2年DFS为89%！ I期患者：96% II期患者：78% III期患者：91% 29例复发：其中厄洛替尼组仅4例 大部分停用厄洛