T细胞介导的细胞免疫应答,T细胞的发育、分化,免疫细胞分化过程,T细胞发育的场所：胸腺（thymus） 皮质：大量发育早期未成熟胸腺细胞，胸腺上皮细胞、M、DC等 髓质： 胸腺上皮细胞为主，少量成熟胸腺细胞 年龄变化：新生儿胸腺相对较大，至青春期达30-40克，此后胸腺开始萎缩。,T 细胞在胸腺内发育的三个阶段 早期阶段：即双阴性阶段（CD4、CD8 ） 不成熟阶段：即双阳性阶段（CD4、CD8 ） 成熟阶段：即单阳性阶段（CD4 / CD8 ）,T细胞发育的阳性选择和阴性选择 阳性选择：即双阳性胸腺细胞的TCR与胸腺基质细胞表面的自身肽-MHC分子以适当亲和力结合，导致克隆增殖，分化成功能性T细胞的过程。 阳性选择赋予成熟T细胞具有识别和结合MHC的能力，保存了与自己MHC结合的，受MHC限制的，对外来抗原发生特异性反应的细胞克隆，是T细胞成熟的一种方式 阴性选择：即双阳性或单阳性T细胞的TCR与胸腺基质细胞表面的自身肽-MHC分子发生高亲和力结合或者不能结合，导致克隆排除或克隆不应答的过程 阴性选择排除了与自身抗原-MHC分子结合的，针对自身抗原起反应的细胞克隆，是T细胞形成自身耐受的重要机制,成熟的T细胞的特征 T细胞识别抗原受MHC限制（即TCR不仅特异性识别经APC处理过的抗原肽，而且须同时识别与抗原肽结合的MHC分子） T细胞对自身抗原具有耐受性（即一般不对自身MHC分子或是与之结合的自身抗原产生应答）,先天性胸腺发育不全（DiGeorge 综合症）,鱼状唇、眼间距宽、耳位置低等面部特征,T淋巴细胞,一、T 淋巴细胞表面分子及其作用, TCR：有、四种肽链，可将T细胞分为 TCR 和TCR 两种类型，是T细胞特异性识别抗原的分子 CD3：与TCR一起组成TCR-CD3复合分子，是T细胞的信 号转导分子 CD4：是T细胞TCR-CD3识别抗原的辅助受体 CD8：也是T细胞识别抗原的辅助受体 CD28：其配体是B7家族（B7-1/CD80、B7-2/CD86），是 T细胞活化最重要的协同刺激分子 CD2（LFA-2）：又称SRBC R，其配体是CD58（LFA-3）， 可介导T细胞旁路激活途径 CD40L：参与B细胞的免疫应答 LFA-1：其配体是ICAM，介导T细胞与靶细胞间的相互作 用，促进细胞免疫应答效应 丝裂原受体：PHA R、ConA R,TCR-CD3 complex,TCR can be divided into TCRand TCR.,Structural similarity Transmembrane molecules consisting of two heterodimer chains linking by disulfide bond Each of the polypeptide chains containing variable and constant regions like those of Ig,The types and subsets of lymphocytes,55%,25%,10%,10%,5%,TCR-CD3 complex It is a complex composed of T cell antigen receptor and a group of CD3（）molecules binding through noncovalent bonds. It is the major unit of T cells in antigen recognition and signal transduction. TCR specifically recognizes peptides presented on MHC molecules. CD3 transduces the signal 1 of T cell activation.,TCR多样性及其分子机制,每个T细胞克隆都有其独特的TCR，该TCR特 异性识别一个抗原肽-MHC复合物（pMHC）。,体内约有1018个T细胞克隆，构成了一个庞大的T细胞库，以便应对自然界千变万化的抗原肽。,TCR的每条肽链分别由分布于不同染色体的多个 不连续基因片段所编码； V基因片断编码V区, C基因片断编码C区, 二者之间有J基因片断编码，即V-J-C； TCR中，链由V-J-C 连接而成；链: V-D-J-C； TCR中 ，链由V-J-C 连接而成； 链: V-D-J-C； V基因片断数目最多。,TCR的基因结构,人TCR胚系基因结构示意图,14号染色体长臂,7号染色体长臂,V70-J61-C,V52-(D-J7-C)2,12-8,人TCR 胚系基因结构示意图,14号染色体长臂,V5-D3-J4-C,V12-J5-C2,TCR基因结构及其多样性,肽链 染色体定位 基因片段及排列 a 14号长臂 V70-J61-C b 7号长臂 V52-(D-J7-C)2 g 7号短臂 V12-J5-C2 d 14号长臂 V5-D3-J4-C 上述基因的随机排列组合，使TCR的数目达1015 1018,a（g）链是V/J基因重排，b（d）链基因V/D/J(/C b)重排；C基因编码TCR的C区、胞外区和跨膜区 重排顺序：在胸腺内的前T细胞TCR b链的D-J连接DJ-V b连接 a链的V/J重排各自与C片段连接功能性TCR a、b基因转录翻译合成a、b链随机组合产生多样性TCRab,TCR基因重排,TCR多样性,CD4 is mainly expressed on mature Th cells, macrophages and DC. It is HIV receptor. It binds the nonpolymorphic region of MHC-II. CD8 is mainly expressed on mature Tc cells and binds the nonpolymorphic region of MHC-I. They can not only strengthen the interaction between T cells and APC or target cells, but also stimulate TCR-CD3 signal transduction.,CD4 and CD8,To strengthen the interaction between T cells and APC or target cells They involve in the signal transduction that lead to T cell activation and proliferation,CD4 and CD8 T cell coreceptor,Costimulatory signal molecules TCR-CD3 complex provides signal 1. Costimulatouy signal or signal 2 CD28-CD80/86 is the main costimulatory signal participating in T cell activation.,Costimulatory signal molecules,CD40L,T,APC,CD28,CD80/86,CTLA4,CD40,LFA1,ICAM1,LFA2,LFA3,Main accessory molecules between T cells and APC,Mitogen receptors Cytokine receptors Virus receptors,Other receptors,二、T 细胞亚群,TH（TH2）：促进体液免疫应答 CD2+、CD3+、CD4+、CD8 TD（TH1）：介导迟发型超敏反应 TCR TS：抑制免疫应答 CD2+、CD3+、CD4、CD8+ TC：介导杀伤作用 CD2+、CD3+、CD4、CD8 NK1.1+ T 细 TCR 胞 CD45RA：初始 T 细胞 CD45 CD45RO：记忆 T 细胞,三、T 细胞的功能,CD4+辅助性T细胞,CD8 + 杀伤性T细胞（CTL） 杀伤特点： 非特异性 受MHC-I类分子限制 直接杀伤 连续杀伤 杀伤机理 释放穿孔素和颗粒酶 诱导凋亡：通过Fas和FasL结合，激活半胱 天冬氨酸蛋白酶（caspase 8）导致细胞死亡,抑制性T细胞 其功能是抑制免疫应答的活化阶段，机 理是：通过分泌细胞因子（IL-10、TGF-） 发挥抑制功能、直接对抗原呈递细胞产生胞 毒作用、通过独特型网络发挥抑制作用 迟发型超敏反应T细胞 通过释放各种细胞因子，介导机体迟发型超敏 反应,T淋巴细胞介导的细胞免疫应答,概论 T细胞对抗原的识别 T细胞的活化、增殖和分化 T细胞的效应功能,概 论,未与特异抗原相遇的成熟T细胞，即初始T细胞表面的TCR与APC表面的抗原肽-MHC分子复合物特异结合称为抗原识别。 在其它辅助因素作用下，T细胞活化、扩增，分化成为能清除病原微生物的效应T细胞的过程称为免疫应答。 其分为三个阶段：抗原识别阶段；T细胞活化、增殖、分化阶段；效应细胞产生及效应阶段。,T细胞对抗原的识别,APC向T细胞提呈抗原的过程 APC与T细胞的相互作用 TCR识别抗原的特点 TCR识别抗原肽的MHC限制性 T细胞进行抗原识别的部位,一、APC向T细胞提呈抗原的过程,抗原提呈细胞的抗原肽：MHC分子复合物与T淋巴细胞表面的TCR结合，成为TCR/抗原肽：MHC分子三元体，提呈给T淋巴细胞从而活化T细胞的全过程。,一.T细胞识别的抗原的种类 1. 由MHC I类分子递呈的抗原，即存在于胞浆 （cytosol）内的抗原。 来源于： （1）病毒和一些细菌感染细胞后，于胞浆内及胞核内合成的抗原； （2）肿瘤细胞合成的肿瘤抗原。,2. 由MHC II类分子递呈的抗原，即存在于囊泡系统 内的抗原。 来源于： （1）巨噬细胞摄取到内体(endosome)中的颗粒成分 (如细菌、细胞等)及细菌增殖中新合成的抗原 成分。 （2）APC通过吞噬和吞饮作用摄取内化的细菌代谢 产物和其它可溶性蛋白质抗原。,二T细胞的抗原识别 （一）对 MHC I类分子递呈抗原的识别 - 内源性抗原的递呈过程： 指胞浆内的抗原，经酶降解成小的肽片段，与MHC I类分子结合成复合物，然后转送到细胞膜表面，供CD8+ T细胞识别的过程。,MHC I链(新合成) 进入内质网膜 同钙连接蛋白结合 同2微球蛋白(2M)结 合 钙连接蛋白分离, MHC I-2M异二聚体 形成 与蛋白质复合体(钙网蛋白、tapasin 和 Erp57)结合 * LMP Ag(蛋白质) 肽（8-13个氨基酸残基） ABC（ATP-binding cassette）转运 内 质网腔 * *蛋白质复合体分离, MHC I-肽复合物形成 高尔基体 细胞表面 TCR识别和同 CD8分子结合（CD8T细胞）。,注： 钙连接蛋白 - 使MHC I类分子在内质网 内保持部分折叠状态。 LMP - 28个亚单位构成的大圆柱型的复 合体，中间含有一个以蛋白水解酶亚单位