院内获得性感染的诊治,上海交通大学医学院附属医院,内 容,医院内感染的病原菌及其药敏情况 耐药菌产生的因素 耐药菌感染的治疗,今天不采取行动 明天将无药可用,细菌耐药性,Bad Bugs: ESKAPE,Enterococcus faecium; Staphylococcus aureus; Klebsiella; Acinetobacter; Pseudomonas; Enterobacter,中国: ESBL 的发生率,year,2010年CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布,院内常见G-菌耐药率排名2010 CHINET,绿色表示耐药率30%,2010年14家医院9225株大肠埃希菌耐药率（%）,2010年14家医院5529株克雷伯菌属耐药率（%）,2010年14家医院13751株非发酵菌耐药率（%）,2010年14家医院5080株铜绿假单胞菌耐药率（%）,2010年14家医院5523株不动杆菌属(鲍曼不动89.6%) 细菌的耐药率（%）,除头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素外，其余抗菌药的耐药率均50% 亚胺培南和美罗培南的耐药率接近60%,2010年14家医院嗜麦芽窄食单胞菌和伯克霍尔德菌属的耐药率（%）,CHINET各医院不动杆菌属对亚胺培南和美罗培南的耐药率,ESBLs（+）和ESBLs（-）肠杆菌科细菌对抗菌药物敏感率和耐药率（上海2008）,不发酵革兰阴性杆菌对抗菌药物的敏感率和耐药率（上海2008）,肠杆菌科细菌和不发酵革兰阴性杆菌对9种抗菌药物的敏感率和耐药率（上海2008）,各医院分离的泛耐药革兰阴性杆菌的检出率 （上海2008）,19,上海地区不动杆菌属的耐药性变迁,耐药率%,嗜麦芽窄食单胞菌临床分离率逐年上升 (上海),Wang F, et al. Chin J Infect Chemother.2008.3(2):65-70,MDR：通常把对常用的7种抗假单胞菌的抗生素（包括抗假单胞菌的青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、喹诺酮类、碳青霉烯类、四环素类、磺胺类）中的至少3类耐药的AB菌株称之为多重耐药菌 PDR：对上述7类抗生素全耐药的细菌菌株称之为泛耐药菌。,MDR或PDR引起医院感染影响因素,抗生素压力 携带耐药菌患者的流动 长期住院 机械通气 近期手术 入住ICU 疾病严重程度 感染控制措施不到位,产ESBL的危险因素,23,Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2005 56(1):139-145,Figure 1. Annual consumption (g/patient-day x 1,000) of carbapenems, extended-spectrum cephalosporins, ciprofloxacin, aminoglycosides and % of isolates of imipenem-resistant and PDRAB at the National Taiwan University Hospital, 19932000.,Hsueh PR,et al. Emerg Infect Dis. 2002 8(8):827-832.,产ESBLs菌株产生与三代头孢相关,三代头孢菌素与ESBLs菌株产生增加具有明显相关性，在中国绝大多是为CTX-M型，主要以头孢曲松以及头孢噻肟的过度使用有关,Paterson DL,et al. Ann Intern Med. 2004 Jan 6;140(1):26-32.,亚胺培南与MDR铜绿假单胞菌（MDRP）的相关性,曹彬 王辉 朱元珏 陈民钧. 中华呼吸结核杂志， 2004年1月底27卷第1期， P31-35,采用病例对照研究方法，收集北京协和医院1999年1月-2002年12月 MDRP 引起的院内感染44 例，并随机选择同时期敏感铜绿假单胞菌院内感染68 例作为对照，采用单因素及多因素logistic 回归进行分析,独立危险因素,亚胺培南消耗量与铜绿假单胞菌耐药的相关性,Lepper PM, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:2920-2925.,在头孢他啶，哌拉西林/他唑巴坦与亚胺培南三种药物中，唯有亚胺培南的使用与铜绿假单胞菌的耐药呈显著相关。 铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药显著相关，同时与铜绿假单胞菌对头孢他啶和哌拉西林/他唑巴坦耐药呈显著相关。,结论：,-内酰胺酶复合制剂替换三代头孢菌素和亚胺培南,可降低产ESBLs菌株的检出率,Pena, et al. Antimocrob Agents Chemother 1998; 42:53-8,MDR不动杆菌的产生与碳青霉烯类相关,随着碳青霉烯类药物应用的减少，鲍曼不动杆菌的检出率下降，但所检出的鲍曼不动杆菌绝大多数都对碳青霉烯类药物耐药,Xavier Corbella et al. J Clin Microbiol. 2000 November; 38(11): 40864095.,非发酵菌等细菌耐药性的生化机制,灭活酶或钝化酶的产生（如内酰胺酶） 渗透屏障的作用：细菌细胞壁或细胞膜通透性的下降，使抗菌药无法进入细胞内 主动外排机制：细菌能依靠主动外排泵出机制来减少细菌内药物浓度 作用靶位改变 细菌生物膜的形成,有人发现Acinetobacter baylyi ADP1拥有比大肠杆菌感受态细胞强大100倍的捕获外源DNA能力；错配修复系统mutS 的缺失增加了部分不动杆菌的突变频率。 注：Adams MD, Goglin K, Molyneaux N, er al. Comparative genome sequence analysis of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii. J Bacteriol. 2008 Dec;190(24):8053-64.,鲍曼不动杆菌治疗选择,含舒巴坦制剂（头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦） 碳青霉烯类 氨基糖苷类 氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星） 四环素类（米诺环素、多西环素） 甘氨酰环素（替加环素） 多粘菌素、粘菌素 抗假单胞菌青霉素类 抗假单胞菌头孢菌素类,含舒巴坦制剂,舒巴坦直接作用于细菌的青霉素结合蛋白PBP2，从而显示出它对不动杆菌的独特杀菌作用。同时它可抑制细菌产生的多种-内酰胺酶（TEM1、TEM2、SHV1等）和多数超广谱-内酰胺（ESBLs），及多种水解酶。 体外试验证实舒巴坦可有效抑制外排机制，可使头孢哌酮对产AmpC酶和外排的铜绿假单胞的MICs下降8倍，可使细菌对头孢哌酮耐药转为敏感。,注： Fass RJ, Gregory WW, Damato RF, et al. In vitro activities of cefoperazone and sulbactam singly and in combination against cefoperazone-resistant members of the family ecterobacteriaceae and nonfermenters. Antimicrobial agents and chemotherapy,1990,34(11): 2256-2259,舒普深中的头孢哌酮可快速通过3种外膜 通道蛋白，对抗细菌耐药,Satake S, Yoshihara E, Nakae T. Diffusion of beta-lactam antibiotics through liposome membranes reconstituted from purified porins of the outer membrane of Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 1990; 34(5): 685-90,研究中检测的菌株为铜绿假单胞菌,联合治疗,辅助治疗,对于耐药菌的治疗不能只考虑使用抗菌药物，要注意机体抵御感染的能力。 蔡挺等用舒普深联合胸腺肽1治疗多重耐药菌感染，取得了较好的疗效提示我们，对多重耐药菌的治疗，在抗感染的同时提高机体的免疫功能可能起到事半功倍的效果。胸腺肽可调节人体细胞免疫功能， 大剂量免疫球蛋白可使体内抗体滴度明显升高,注：蔡挺，陈琳，许小敏，等. 重症监护病房鲍曼不动杆菌的耐药性及同源性.现代实用医学，2006，18（4）：229-231.,疗程与预后,和敏感菌相比，耐药菌的毒力并不增加，故病死率不一定增加，基础疾病及本次疾病的严重程度将最终影响预后。 器官功能衰竭和白细胞计数增高是与败血症死亡率的独立相关因素。有时往往与细菌的清除和培养前机械通气时间，肺内为单一细菌感染和患者的意识状况有关。 细菌的清除与否并不完全反映临床疗效，避免为获得彻底清除而长期用药，减少因此而引发的更严重的耐药问题。,注：Yu VL, Chiou CC, Feldman C, et al. An international prospective study of pneumococcal bacteremia, correlation with in vitro resistance, antibiotics administered and clinical outbreakJ,Clin Infect Dis,2003,37(2):230-237,医院感染的预防,防治MDR或PDR感染 最好的办法是预防。,医院感染多重/泛耐药鲍曼不动杆菌 的同源性分析,防止耐药菌在医院内传播的措施,手卫生 标准的预防措施 适当的隔离措施 器械和环境的清洁和消毒 耐药性监测 抗生素管理，必要时有计划地限制使用某一类抗生素 清除气道及伤口的定植菌,1 Segal-maurer US, Rahal JJ, Consideration in control and treatment of nosocomial infections due to multidrug reisistant Acinetobactor Baumanni. Clin Infect Dis,2003,36: 1268-74 2 Losifidis E, Antachopoulos C, Loannidou M. Colostin administration to pediatric and neonatal patients. Eur J Pediatr 2010,(1):1137-1141,