医学科研程序及科研计划书撰写,首都医科大学 流行病与卫生统计学系 张 玲 zlilyepiccmu.edu.cn,2,【目的要求】,熟悉临床科研设计的原理、三要素和 科研设计四原则 了解临床科研的基本过程和程序； 熟悉科研计划书的撰写项目和要点。,3,第三节 临床医学科研的设计,三要素-原理- 四原则,4,试验设计的三个基本要素： 研究因素、研究对象、试验效应,试验设计的四个基本原则： 随机化原则 对照的原则 盲法的原则 重复的原则,5,一、临床医学科研设计的三要素,1.研究因素 也称处理因素，是指外界强加给研究对象的，包括生物、 化学、物理因素等；年龄、性别等因素也可是研究因素。 确定处理因素时，要注意以下问题： （1）抓住试验中的主要因素，不宜过多。 （2）要确定处理因素和非处理因素（混杂因素）。 （3）要使处理因素标准化，既保持不变。 如试验的处理因素是药物，那么药物的质量（成份，出厂批号等）必 须保持不变。,研究因素 研究对象 试验效应,6,2.研究对象 即根据研究目的确定的受试对象（人和动物两类）。 选择研究对象应注意的问题： （1）研究对象能从科研中受益 （2）研究对象的代表性和均衡性 （3）要尽可能获得最大的疗效 （4）要选择依从性好的患者作为研究对象 （5）不选病情严重的患者作为研究对象,研究因素 研究对象 试验效应,7,3. 试验效应 是研究因素在研究对象身上表现出来的效应。 观察项目 观察指标 ：计数指标、计量指标、主观指标、客观指标 不同的试验因素需要选取不同的观测指标，选取的依据是专业知识。 反映肝病治疗效果的指标绝对不可能选用身高、体重和血压，必须是直接反映肝损伤严重程度的关键性指标； SARS指标的确认： 解放军三零二医院临床检验中心的毛远丽等，检测了67例患者外周血血细胞、血清生化检验指标等30余项，结果发现在发病一周内既有变化却对临床诊治有作用的指标为： LYM（淋巴细胞绝对值）、Fe（铁）、uera(尿素) 特异性降低 LDH（乳酸脱氢酶）、CK(肌酸激酶)、-HBD（-羟丁酸脱氢酶）、 AST（门冬氨酸基转氨酶）特异性升高,研究因素 研究对象 试验效应,8,举例 用两种降血压药治疗高血压病人，观察比较两组病人血压值的下降情况,研究因素： 研究对象： 试验效应：,两种降压药,高血压病人,血压值,9,二、原理,设处理因素为T，试验效应为e 临床试验的目的是确切得到疗法的真实效应。 T e 实际中，存在非处理因素，如临床偏性、操作技术、试验环境 等，将非处理因素记为S，其效用为s T+S e+s 例：使用新药A治疗高血压病人，观察该药的降压作用,10,试验设计就在于如何能做到 T e 设计的主要手段是对非处理因素（S）加以控制、抵消及对S作出正确的估计。 下面就是几种常用的临床试验设计的类型。分别说明其原理。,11,1.空白对照设计,试验组 T+S1e+s1 空白对照组 0+S20+s2 如果S1=S2，则e是T的结果。,12,2.相互对照设计,试验A组 T1+S1e1+s1 试验B组 T2+S2e2+s2 如果S1=S2，则结果必然为s1=s2,13,3.多组比较设计,A组 T1+S1e1+s1 B组 T2+S2e2+s2 C组 T3+S3e3+s3 如果S1=S2=S3，则有s1=s2=s3成立,14,4.四种情况的比较,以两组比较为例：,15,三、 临床试验设计的原则,随机化原则 对照的原则 盲法的原则 重复的原则,16,临床流行病学研究的概念,临床流行病学是综合了流行病学、生物 统计学、临床经济学和医学社会学的理论和 方法，用于研究各种临床问题的一门方法学。,流行病学是研究人群中疾病与健康状况的分布及其影响因素，并研究防制疾病及促进健康的策略和措施的科学,17,临床流行病学研究的基本流程,确定研究目的,确定研究的指标或终点,研究对象入选标准,确定样本大小,确定研究期限,确定研究类型,完成研究设计,入选研究对象,收集资料,建立数据库,整理数据和统计分析,得出研究结果,撰写研究论文,D（Design),M（Measure),E（Evaluate),DME,18,临床研究的一般程序,准备阶段 资料收集阶段 资料整理和分析阶段 报告的撰写、评价及应用推广阶段,19,（一）准备阶段,1.课题的来源 供研究的题目很多，从疾病的发生到防治有许多环节，各环节中都有这样或那样的问题值得研究探索。 如临床实践活动和临床医学研究中需要解决的问题以及从文献资料中获得的思路等。,20,2.选题的原则,项目的研究目标要与项目投标指南要求相符 选题要有重要的研究意义和充分的立题依据 基础研究重在结合国际上本学科领域的发展动态，论 述项目的科学意义及创新的学术思想。 应用基础项目则在结合本学科新发展的同时，围绕国 家国民经济和社会发展中的重大科技问题，论述其潜在的 经济和应用前景。,21,选题要有明确的研究目的,观察事物的现象： 患病率、死亡率等 研究疾病的病因及发病机理： 遗传、环境因素、生活习惯等 解决临床医学实践中的实际问题： 临床的诊断和治疗手段等,22,型糖尿病是世界范围内广为流行的疾病，目前全世界约有1.7亿患者，到2030年将增至3.4亿。由于该病病程长且并发症多，给患者和家庭以至社会医疗体系等都带来了沉重的负担，但目前尚无有效的方法能够很好的控制病情。糖尿病患者都有不同程度的胰岛素分泌不足状况，因此促胰岛素分泌药在临床治疗中广为应用。现在使用的促胰岛素药物主要为磺脲类，然而即使新一代的该类药物也有体重增加和低血糖等副作用，特别是严重低血糖将危害患者的生命。而内源性SNAP-25将以血糖依赖的方式调节胰岛素的释放，是一种安全有效的促胰岛素分泌药物，将为型糖尿病患者和家庭带来新的希望，并将带来广泛的社会效应。,项目研究的意义,23,选题要有突出的创新性,初级创新（原始创新） 在所研究领域基本概念的建立或对原有的学术观点的突破，及新方法的建立（新的研究手段），或在新的研究领域的扩展（包括新的学科的生长点等）。 次级创新（跟踪性创新） 表现在对现有的概念、方法等的补充和改良。,24,本项目的特色与创新之处 1）一种新的药物作用靶分子:现有的促胰岛素分泌药物如磺脲类作用的靶分子是胰岛细胞膜KATP通道，而本研究将把胰岛细胞膜Kv通道作为SNARE蛋白调节胰岛素释放的靶分子加以研究。 2)加深对型糖尿病病理机制的认识:Kv2.1通道参与生理状态下胰岛素分泌的调控过程,遗传(如基因多态性等)或环境因素(如型糖尿病患者长期高血糖)等都可能影响到该通道的功能,本实验将通过观察型糖尿病患者Kv2.1通道功能变化,分析该变化在型糖尿病患者胰岛素分泌障碍中所起的作用,有助于加深对型糖尿病病理机制的认识。 3)新的研究模式:本实验拟将S180cDNA转染到原代培养的正常人或型糖尿病患者胰岛细胞内，研究其对胰岛素分泌的影响，是一种新的研究模式。 4)广泛的应用前景:S180将以血糖依赖方式调节胰岛素释放,有效的克服了现有的促胰岛素分泌药物(如磺脲类药物)引发低血糖的弊端，是理想的型糖尿病治疗药物,将会有广泛的应用前景。,25,研究什么？ 为什么要进行这项研究？ 前人做得怎样？ 有什么成果或问题？ 你打算怎样进行研究？ 创新性和可行性如何？ 能达到预期的目的吗？ 研究结果的价值有多大？ 成果推广应用的范围和程度如何？,26,3.建立假设 假设：研究者根据对问题或事实的了解，从理论上假定研究对象和现象之间本质联系。 建立假设的要求： （1）简单明了，对所有对象都有意义 （2）假设在研究中能得以证实 （3）假设的提出应有理论和实践的基础 （4）全新课题中，可进行主观猜测,27,4.制定研究计划书（略） 5.其他准备工作,28,立题的评价标准,研究的课题是否为国家或地区的影响人民健康的重要问题 研究课题要解决的重要问题是否确切 是否掌握研究课题所涉及的最新研究信息 研究课题是否具有创新性 课题执行时的可行性如何 预期效果的估计 医德问题,29,（二）资料的收集阶段,原则 真实性、可靠性、标准性、完整性 方法 对照核查、计算核查、逻辑核查、技术核查、漏项核查,30,（三）资料的整理和分析,资料的分类和汇总 资料的分析 根据资料的类型选择不同的分析方法,31,(7),(1),(21),(11),32,（四）研究结果的报告和应用,形成研究报告 研究成果的评价 研究成果的推广,33,临床研究的一般程序,立 题,形 成 假 设,制定研究计划,预 试 验,收集、整理和分析资料,总 结 和 报 告,34,拟开展一项临床研究工作，首先要进行研究设计，即撰写一份研究计划书。 一般来说，研究计划书应包括以下几个部分：,第四节、科研计划书的撰写,35,1、立题依据 2、研究目的 3、研究对象 4、研究设计 5、征得研究对象的同意 6、研究对象抽取与分配的方法 7、观察项目与观察指标 8、干预方法 9、样本大小 10、研究进程的监督 11、表格与数据处理 12、可能出现的偏倚及控制方法 13、经费预算 14、管理和时间安排,36,（一） 立题依据（ background） 分析相关领域的国内外研究历史、现状、进展与存在问题，针对该研究领域中存在的问题或争议，提出自己的研究设想或假说以及阐述课题的研究意义，并列出主要的参考文献。 研究目的意义、重要性、研究的理论意义和实践意义，以及处于国际和国内的水平讲清楚，使人们了解课题的必要性和重要性。,37,申请未获资助的常见原因,格式审查不符合标准 项目组主要成员项目数超项 国内外进展了解不够(50%) 缺乏创新 技术路线不明晰,38,（二）研究目的(objectives),引人注目，文字简洁 例： “调查再生障碍性贫血的发病率和发病因素” “比较三种铁剂治疗缺铁性贫血的疗效和不良反应” “评价血清运铁蛋白受体在铁缺乏症中的诊断价值”,39,（二）研究目的(objectives),总体目标 用简洁的文字将本研究的目的写清楚。原则上目标要单一、特异。 具体目标 将总体目标分解为几个具有操作性的分目标。 例1 “高血压相关基因研究” 例2 “我国少数民族高血压相关基因的研究”,40,本课题选定的研究人群和欲分析的相关基因明确，研究目标具体。 但是仅胰岛素受体基因就有22个外显子和21个内含子，目前，已发现了数十种基因突变。所以，若能在胰岛素受体基因中，挑选出几个与高血压病的发生比较密切的几个外显子或内含子进行深入研究，会使研究的目标更加具体可行。,例 “我国彝族人群胰岛素受体基因多态性与高血压关系的研究”,41,（三） 研究对象(participants),研究对象选择的关键是要有代表性，否则所得结果不能外推。选择时应考虑几个问题： 1、病人的来源 要有明确的规定，选入对象要有代表性。,42,2、明确纳入标准 必须符合统一、公认的金标准，不能自定标准 标准尽量有客观的量化指标,43,3、明确拒绝或排除标准 要预先明确哪些病人不能进入研究，已进入的病人中途出现哪些情况应该退出研究等标准。 注意对象的依从性，和对治疗的不适应症 如胃肠出血史病人不适宜用抗炎药,44,阿德福韦酯片治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效和安全性研究,方案概要 适 应 症： 研究目的： 临床分期: II期 试验设计： 多中心、随机、双盲、安慰剂对照。 病例总数： 240例,慢性乙型肝炎,评价阿德福韦酯片对HBeAg阳性的慢性乙 型肝炎的抗HBV活性、临床疗效和安全性,怎样确定目标人群？,45,入选标准,必须满足以下所有标准才能入组： 年龄18岁，并65岁 HBV血清学要求： 筛选时和筛选前至少6个月持续HBsAg阳性。 筛选时和筛选前至少6个月持续HBeAg阳性。 筛选时的血浆HBV DNA水平105拷贝/ml（荧光PCR定量）。 筛选前6个月内至少有一次血清ALT升高在正常值上限（ULN）的2