肿瘤个体化靶向治疗的现状与进展,马 飞,量体裁衣,因材施教,Doctors are men who prescribe medicines of which they know little, to cure diseases of which they know less, in human beings of whom they know nothing. 医生是这样的人们：他们处方一些略有所知的药物，用在他们毫无所知的人类上，以医治他们几乎不懂的疾病。,Voltaire ( 1694-1778 ),肿瘤生物学特征,21世纪肿瘤治疗的策略,“寻找与破坏” （Seek & Destroy）,“靶向与控制” （Target & Control）,Pro. Eschenbach （NCI）,A “smart” bomb & A “cluster” bomb,Dr. Nevin Murray,个体化治疗的时代： 方向决定了结果,个体化医疗系统方案 Personalized medicine,“We have never been in a better position to advance cancer treatment we know how to personalize therapy to the unique genetics of the tumor and the patient.” Richard L Schilsky, M.D. Former President,ASCO. “我们正处于一种前所未有的有利位置来推动癌症治疗我们知道如何根据患者和肿瘤独特的遗传特征将治疗方式个体化。” 美国临床肿瘤协会前任主席 Richard L Schilsky.,个体化治疗,有效 无害,有效 有害,给适合的病人、在适合的时候、使用适合的治疗,个体化分子靶向治疗 EGFR抑制剂治疗肿瘤的患者优化,表皮生长因子受体（EGFR）家族,4个成员: ErbB-1 (EGFR/HER1) ErbB-2 (HER2) ErbB-3 (HER3) ErbB-4 (HER4),胞外区 （结合配体）,跨膜区,胞内区 （激酶活性区）,表皮生长因子受体途径,EGFR抑制剂,EGFR酪氨酸激酶抑制剂 Gefitinib（吉非替尼，易瑞沙） Erlotinib（厄罗替尼，特罗凯） 抗EGFR的单克隆抗体 Cetuximab （西妥昔单抗，爱比妥） Panitumumab（帕尼单抗，Vectibix）,吉非替尼,ZD1839，Gefitinib，Iressa，易瑞沙 口服小分子激酶抑制剂 选择性抑制EGFR受体酪氨酸激酶活性 2002年日本上市，2003年美国FDA经“快速通道”批准上市，2005年中国上市，2009年欧盟上市 晚期非小细胞肺癌的治疗 单药有效率：8.9-69 %,Lynch et al 2004,吉非替尼显著的临床疗效,ISEL: 吉非替尼并不能显著提高总生存,共1692例晚期NSCLC患者随机 吉非替尼 (n = 1129) 或 安慰剂 (n = 563) 1年生存: 吉非替尼 27% 安慰剂 21%,Thatcher N, et al. Lancet. 2005;366:1527-1537.,多项研究证实 东方非选择人群吉非替尼的疗效,IDEAL2研究：在美国30个中心进行，入组患者均为西方人群,客观缓解率%,疗效差异带来了思考,个体化治疗开始于优势人群的经验： 亚裔、非吸烟、女性、腺癌,EGFR 表达,EGFR高表达的NSCLC接受吉非替尼治疗获益显著,Clin Cancer Res. 2006 May 15;12(10):3078-84.,Shepherd FA, et al. N Engl J Med. 2005;353:123-132.,Br.21研究: EGFR表达并不影响厄罗替尼的疗效,EGFR 突变,EGFR基因突变与EGFR-TKI的疗效,EGFR突变主要由外显子19缺失性突变和21点突变组成，以前者为多约占60% 19突变者：TKI疗效RR 90-100%，TTP 12月，OS 34-36月 21突变者：TKI疗效RR 60%，TTP 5月，OS 8+月 混合人群：TKI疗效RR 70-80%，OS 20+月 EGFR基因突变率：西方人群为10-15%，东方人群为35% TKI耐药机制：主要有继发性T790M突变（约占50%）和MET基因扩增（约占20%）,当代肿瘤内科治疗方案评价,EGFR E18/19/21突变接受吉非替尼治疗获益显著,The Oncologist. 2007;12:90-98.,EGFR E20突变患者对吉非替尼治疗耐药,N Engl J Med. 2008;359:366-77.,优势人群的机制：EGFR突变,Asian,Non-Asian,Male,Female,Never smoker,Smoker,Adeno,Non-Adeno,Mitsudomi et al., Cancer science 2007,(N=2880),西方非选择人群,东方非选择人群,亚裔非吸烟腺癌,EGFR M+,1015% 35% 60% 100%,EGFR基因突变率%,不同人群,不同人群不同的EGFR基因突变率,不同亚群EGFR-TKI的疗效明显不同,EGFR基因突变率%,100% 59.7% 35% 1015%,尽快对初治患者进行EGFR突变检测,英国NICE和ASCO指南推荐对所有新诊断的局部晚期或转移的非小细胞肺癌进行EGFR基因检测 欧洲专家研讨会建议至少所有腺癌患者，和/或非吸烟患者应进行检测1,Journal of Thoracic Oncology Volume 5, Number 10, October 2010,JC Soria, ASCO 2008,INTACT I-II,TRIBUTE,TALENT,ISEL,0,500,1000,1500,患者数 (N),2000,2500,21%,23%,25%,30%,22%,26%,INTEREST,BR.21,入组患者 (N) 可进行EGFR突变分析肿瘤标本 可进行EGFR扩增分析肿瘤标本,患者提供肿瘤标本的平均比例,%,肿瘤组织的可获得性影响了突变检测,EGFR基因多态性,基因多态性：,表型差异性,疾病易感性,EGFR基因多态与吉非替尼敏感性的关联研究,目 的 药物靶标基因的遗传变异对靶向药物疗效的影响 方 法 借助国际研究所取得的公共数据资源 采用高通量基因分型技术 实现候选基因的全基因分析策略 意 义 将药物遗传学的研究手段引入分子靶向治疗领域 发掘与吉非替尼疗效相关的遗传标记物 探讨个体化靶向治疗的可行性,EGFR基因结构以及候选的遗传变异,根据HapMap数据库公布的EGFR基因座195.3 kb区域235个SNP数据,84例晚期NSCLC患者临床特征及吉非替尼疗效, 包括12个鳞状细胞癌和5个大细胞癌, 每天口服 250 mg,功能性多态与吉非替尼疗效的关系,EGFR 基因多态与患者生存,本研究表明，靶标基因(EGFR)的遗传变异(rs2293347、CA-SSR)与EGFR-TKI(吉非替尼)治疗晚期非小细胞肺癌的疗效相关 Rs2293347、CA-SSR作为遗传标记物，在预测吉非替尼疗效方面具有潜在的临床应用价值,遗传标记物对比EGFR突变预测吉非替尼疗效的特点,#此处遗传标记物指EGFR rs2293347联合CA-SSR； *来自ISEL国际多中心临床研究1692例患者的数据。,西妥昔单抗,Cetuximab， IMC-C225，Erbitux，爱必妥 人鼠嵌合的IgG1单克隆抗体 西妥昔单抗的作用：竞争性的抑制EGFR及其配体的结合，阻断受体的相关酶的磷酸化，进而抑制细胞生长，诱导调亡 2004年美国FDA批准上市，2006年在中国上市 用于EGFR阳性的晚期结直肠癌的治疗，目前适应证在扩大 常见的不良反应：皮肤毒性（痤疮样丘疹、皮肤皲裂、软组织炎症）、输液反应 （急性气道阻塞、荨麻疹、低血压） 痤疮样丘疹的发生率达88% ，皮疹与疗效之间存在一定相关性,西妥昔单抗显著的临床疗效,Week 6,Cetuximab,EGFR 表达,0,10,20,30,40,50,22.9,20.0,22.2,24.2,20.8,24.7,22.7,7.1,31.3,0,9.4,4.8,12.7,11.8, 10, 10 - 20, 35,Faint,Weak/ moderate,Strong,伊立替康/西妥昔单抗,西妥昔单抗, 20 - 35,0,10,20,30,40,50,Percentage,Percentage,表达EGFR的细胞 (%),EGFR染色强度,有效率,有效率,EGFR表达(IHC)与疗效的相关性:BOND,Cunningham DVan Cutsem D, et al. N Eng J Med. 2004;351:337-345.,P for trend = .87,P for trend = .64,肿瘤细胞膜EGFR不同染色 对帕尼单抗治疗后总生存的影响,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Months From Randomization,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,Survival Probability,Van Cutsem E, et al. WCGIC 2005. Abstract O-027.,EGFR 膜染色范围 (IHC), 35% (n = 76),10% - 35% (n = 63),1% - 10% (n = 43),EGFR基因拷贝数,EGFR基因拷贝数与临床疗效的相关性,接受西妥昔单抗的晚期结直肠癌患者 (N = 31) EGFR基因拷贝数状况 客观有效 (n = 10) 疾病稳定或进展 (n = 21),Moroni M, et al. Lancet Oncol. 2005;6:279-286.,89.9,4.8,0,20,40,60,80,100,有效,无效,EGFR 拷贝数的增加 (%),P .0001,100,70,30,0,20,40,60,80,100, 2.47, 2.47,CR + PR,PD + SD,100,32,0,20,40,60,80,100, 43%, 43%,68,P = .0009,P = .0007,Patients (%),Patients (%),EGFR 基因拷贝数,7号染色体扩增,EGFR基因拷贝数与帕尼单抗的疗效,Sartore-Bianchi A, et al. J Clin Oncol. 2007;25:3238-3245.,EGFR基因拷贝数与帕尼单抗疗效和生存相关,胞内信号转导通路,KRAS 基因状态,EGFR途径与KRAS,EGFR通路与细胞内多条信号转导通路相关，KRAS是其重要的下游信号分子 无论EGFR的活性如何，突变的KRAS基因表达蛋白(p21 ras)均具有活性 40-45%的结直肠癌患者存在KRAS 基因的突变，其突变被认为是结直肠癌的早期事件,Mendelsohn J, et al. Oncogene. 2000;19:6550-6565. Khambata-Ford S, et al. J Clin Oncol. 2007;25:3230-3237.,CRYSTAL研究:疗效与KRAS状态的关系,Van Cutsem et al: