,2008年肺癌治疗热点,新疆医科大学附属肿瘤医院内一科 单 利,Relative Survival* (%) during Three Time Periods, By Cancer Site,*5-year relative survival rates based on follow up of patients through 2001. Recent changes in classification of ovarian cancer have affected 1995-2000 survival rates Source: Surveillance, Epidemiology, and End Results Program, 1975-2001, Division of Cancer Control and Population Sciences, National Cancer Institute, 2004.,Site,1974-1976,1983-1985,1995-2000,All sites 50 53 64 Breast (female) 75 78 88 Colon 50 58 63 Leukemia 34 41 46 Lung and bronchus 13 14 15 Melanoma of the skin 80 85 91 Non-Hodgkin lymphoma 47 54 59 Ovary 37 41 44 Pancreas 3 3 4 Prostate 67 75 99 Rectum 49 55 64 Urinary bladder 73 78 82,内容,可手术切除NSCLC的术前化疗 局部晚期NSCLC的多学科综合治疗 晚期NSCLC的一线和二线治疗 晚期NSCLC靶向治疗的新思路 NSCLC不同群体之间化疗差异的分子机制 广泛期SCLC的治疗进展,一、可手术切除NSCLC的术前化疗,美国西南肿瘤组SWOG9900试验 目的：评价NSCLC新辅助化疗后手术能够改善生存 对象：B-A（T3N0-1非N2）期患者 化疗方案：紫杉醇225/m2+卡铂AUC6（PC） 重复三周期 手术：至少为肺叶切除+纵隔淋巴结采样术 试验于04年7月提前结束,但仍是NSCLC术前 化疗最大规模的随机研究之一,共入组354例病人.,S9900研究的生存结果,结论：紫杉醇+卡铂术前化疗与单独手术相比，有 提高生存的趋势。,NSCLC的术后化疗,法国学者T Le Chevalier领导的IALT研究是迄今为止关于术后辅助化疗的最大样本量的随机对照研究，本届ASCO年会公布了该研究7.5年的随访结果。尽管辅助化疗对DFS仍有积极影响（HR:0.88,95%CI:0.780.98,P=0.02）但对OS已无益处（HR:0.91,95%CI:0.811.02,P=0.10）患者非肺癌死亡的HR达1.34（P=0.06）,可手术切除的NSCLC,学者E.Lim等采用荟萃分析从31项随机对照研究间接比较了术前和术后化疗的价值。其中21项为术后化疗研究，10项为术前化疗研究。最后得出的结论为：对于可手术切除的NSCLC患者，化疗的时机（术前化疗或术后化疗）对DFS和OS无影响。,二、局部晚期NSCLC的多学科综合治疗,过去15年的共识：1.联合化放疗优于单独放疗 2.同期化放疗优于续贯化放疗 现在面临的问题：哪种模式的化放疗最具有优势？ 诱导化疗同期化放疗 同期化放疗巩固化疗,CALGB 39801比较紫杉醇+卡铂同期化放疗和诱导化疗后同期化放疗，两组MST无显著性差异。 Carter等报道与未行巩固治疗者相比，巩固治疗的疗效反而差，MT26.7个月对16.1个月，3年生存率34对23。,目前B期的标准治疗仍是同步放化疗.关于诱导和巩固化疗在局部晚期NSCLC 多学科综合治疗中的地位尚有待于更多临床试验的验证。,三 、 晚期NSCLC的一线和二线治疗 (一)、一线治疗 第三代含铂方案是晚期NSCLC一线治疗的标准方案 ，对于PS佳的患者，可延长生存期，改善生活质量。 GP方案在缓解率和总生存期方面同其他方案没有明显的优势，但TTP略有延长。 培美曲塞单药在一线治疗的作用在研究中。,Gronberg等临床研究,2007ASCO上发表了挪威肺癌研究组一 项期随机临床研究结果比较培美曲塞联合 卡铂和吉西他滨联合卡铂治疗B/NSCLC 的疗效,75岁用75%的剂量,培美曲塞组补充 叶酸.VitB12,随机分组,晚期NSCLC （ B-期） 一线治疗 ECOG PS 0 - 2,培美曲塞+卡铂 vs 吉西他滨+卡铂,培美曲塞 500 mg/m2 d1 卡铂 AUC5 d13,吉西他滨 1000mg/m2 d1，8 卡铂 AUC5 d1 3,研究终点： 生活质量 总生存期 毒性反应,Gronberg等进行了一项多中心临床研究,分子靶向治疗联合化疗是近年来研究的热点 贝伐单抗是第一个被证实具有生存优势的靶向抗体 ECOG4599Sandler治疗非鳞型NSCLC结果,美国FDA批准贝伐单抗与紫杉醇/卡铂联合应用一线治疗晚 期无脑转移、无出血史的晚期非鳞型NSCLC。,FLEX : First-Line ErbituX - Phase III Trial,Pirker et al. ASCO 2008. Abstract 3.,Chemotherapy: cisplatin 80 mg/m2 d 1 + vinorelbine 25 (30) mg/m2 d 1, 8 q 3 wk x 6 Cetuximab: initial dose 400 mg/m2 then 250 mg/m2 weekly Primary endpoint: OS,N=557,N=568,Patient Population Stage IIIB wet or IV NSCLC EGFR+ (IHC) ECOG PS 0-2 Stratification PS 0/1 vs 2 Wet IIIB vs IV,R,Chemotherapy,Chemotherapy + cetuximab,Maintenance cetuximab until PD or intolerable toxicity,晚期NSCLC维持治疗(LBA7516),GC方案一线化疗4周期后达CR、PR、SD的病人 立即进行多西紫杉醇化疗或等到疾病进展后再化疗 哪个更好？,今天 进进进岁锦旗,虽无统计学意义,但2.8月的差距还是值得重视的,ECOG维持治疗结果,352例接受吉西他滨卡铂一线治疗4周 期后随机分为吉西他滨维持组和BSC组, TTP为6.6(3.6)月比5.0(2.0)月,P0.001. 接受吉西他滨维持治疗也有延长生存的趋 势,Diagram,WJTOG0203,化疗初治的 B或 期NSCLC,R,36周期含铂 两药方案化疗,3周期化疗后 继以吉非替尼 维持,主要研究 终点OS,N=598,此项试验的结果表明，含铂两药方案诱导化疗后吉非替尼维持治疗对改善生存有潜在的临床意义，尤其是腺癌患者可能获益更多。,(二) 、晚期NSCLC的二线治疗,二线治疗：多西紫杉醇 培美曲塞 EGFR-TKIs （吉非替尼、厄洛替尼） EGFR-TKIs的疗效与二线化疗比较有无差异是近年研究热点之一,V-15-32试验(Niho),随机,研究主要终点：评估靶向治疗组总生存不低于多西紫杉醇 次要终点：缓解率 生活质量 不良反应 致死性不良事件,V-15-32试验结果,四、晚期NSCLC靶向治疗的新思路,肿瘤的发生发展与细胞内分子信号通路异常改变密切相关。 EGFR、VEGFR靶分子药物在NSCLC治疗中取得了令人鼓舞的疗效,但总体疗效仍不满意。 各国学者致力于发现与晚期NSCLC进展有关的分子路径,美国杜克大学分析研究69例复发性和49例转移性NSCLC肿瘤标本中6个主要分子途径（Ras、PI3K、Akt、Src、catenin、E2F和Myc）的基因活性，并与之前报导的91例早期NSCLC患者的数据进行比较,发现只有在复发性和转移性的NSCLC患者中存在多重分子路径失调，发生率80%,且不同失调路径患者存活期有显著性差异。,存在Ras、Src、PI3K路径失调的细胞株对靶向这些路径的治疗药物高度敏感。 这一结果为开发治疗晚期NSCLC的分子靶向药物提供了新思路，有助于指导临床医师选择合适某一个体的特异性通路抑制剂。,五、晚期NSCLC不同群体之间 化疗差异的分子机制,药理基因组学：在基因的基础上阐明个体之间对药物治疗产生不同结果的机制，并且利用这些基因信息对不同个体或群体接受药物治疗进行安全性、毒性和疗效的预测。 FACS，LCO3，S0003三项临床试验结果显示，TC（紫杉醇+卡铂）治疗晚期NSCLC生存率和毒性反应在美国和日本患者中有显著性差异，而在日本患者之间无差异。, Gandara等应用药理基因组学对156例患者进行DNA分析，观察6个参与药物代谢的特定基因（CYP3A4、CYP3A5、CYP2C8、 NR1I2-206、ABCB1、ERCC2）是否存在变异。 认为晚期NSCLC化疗的群体差异与患者某些涉及化疗药物代谢基因的微小变异有关，而与其来自美国或日本无关，因此对于来自世界各地有不同遗传背景的患者，治疗肿瘤所选择的药物和剂量应有所不同，同时建议进行大规模前瞻性临床试验，以研究人群相关的药理基因组学。,六、广泛期SCLC的治疗进展, SCLC占肺癌的15-20； 2/3以上患者确诊时为广泛期； 若不治疗其中位生存期仅为6-8周； 治疗后可达810个月。 广泛期SCLC的治疗罕有突破性进展，但本届年会 有两项来自欧洲的随机对照研究结果给人们带来了希望。,预防性脑放疗（PCI）,结果：.PCI组脑转移发生率较对照组低（14.6 VS40.4） .1年生存率分别为27.1和 13.3 .PCI毒性反应轻微，急性期包括恶心、呕吐，远期表 为轻度头痛，发生率均为30 结论：研究者推荐所有化疗取得缓解的广泛期SCLC都应接PCI。,随机,广泛期SCLC的一线化疗,VP-16联合顺铂或卡铂是目前广泛期的标准方案，有效率可达70以上，对于经CTX/ADM/VCR（CEV） 治疗失败的患者有效率仍可达40左右，顺应性好。 三代新药与铂联合能否超越EP/CE是近年的研究热点。 IP（伊立替康+顺铂）替代EP方案可行吗,谢谢大家,