第16章 利尿药及脱水药,第一节 利 尿 药 一、肾泌尿生理 肾小球的滤过 尿生成过程 肾小管和集合管的重吸收 肾小管分泌,(一) 肾小球,血液流过肾小球，除蛋白质和血细胞外，其他成分均可滤过,形成原尿。 每分钟由全部肾小球滤过的血浆总容积称肾小球滤过率，正常成人约为120mlmin，而只有1mlmin尿液产生。,(一) 肾小球,每天有180L的原尿滤到肾小管中，但每日排尿量约为1.5L，仅占1，约99的原尿在肾小管中被重吸收回血液。 增加肾小球滤过率的药物，利尿作用很弱。,(二) 肾小管和集合管,(1) 近曲小管 肾小管液中6570的Na在近曲小管起始段被吸收。85%的HCO3+也被重吸收。 Na重吸收的两种方式 : 钠泵（K、NaATP酶）的主动重吸收。 H+Na交换，保Na 排H+。, 钠泵（K、NaATP酶） 的主动重吸收。,肾小管上皮细胞 管腔 细胞外液 Na CL H2O, 钠泵（K、NaATP酶） 的主动重吸收,肾小管上皮细胞管周膜一侧K+、NaATP酶（钠泵）把Na转运到胞外，降低胞内的Na浓度，促使原尿中的Na顺化学梯度和电位差进入细胞内，C1通过静电引力进入胞内。, 钠泵（K、NaATP酶） 的主动重吸收,水在渗透压的作用下，被动重吸收。 由于Na被转运到细胞间隙，使细胞间隙渗透压升高，在渗透压作用下，水不断从原尿进入上皮细胞，又从细胞进入细胞间隙，再进入毛细血管被重吸收。, H+Na交换,原尿中的H2O和CO2进入上皮细胞内，在碳酸酐酶（carbonic anhydrase，CA）的作用下生成H2CO3 ，H2CO3解离为H和HC03，H由管腔膜分泌到小管液，将小管液中Na交换到细胞内。,（2）髓袢降支和升支细段,降支细段对水的通透性很高，对NaCl和尿素的通透性较低。相反，升支细段对NaCl和尿素的通透性较高，却不能透过水。 管腔与间质有很大的渗透压差，从管腔吸收大量水分。,（3）髓袢升支粗段,升支粗段,管腔,Na+,2Cl-,Ca2+,K+,K+,Mg2+,K+,(K +),外周间隙,（3）髓袢升支粗段,35滤过的Na、Cl被升支粗段重吸收，不伴有水的重吸收，是高效利尿药的重要作用部位。 管周膜上的Na泵将Na泵出细胞，降低胞内的Na浓度，启动管腔膜上的NaK+2Cl共同转运系统，把Na、K+和2Cl从腔液转运到胞内。,（3）髓袢升支粗段,Na泵将Na转运出细胞， Cl顺浓度梯度进入组织间液， K+顺浓度梯度返回管腔内 ，使管腔内 呈正电位，促进Na、Ca2 、 Ma2的被动重吸收。,（3）髓袢升支粗段,此段上皮细胞对水的通透性很低。随着Na、Cl的重吸收，小管液逐渐由高渗变为低渗，尿液被稀释。 Na、Cl被重吸收到髓质间质后，在尿素的参与下，形成渗透压梯度的髓质高渗区。,（3）髓袢升支粗段,当尿液流经集合管时，由于管腔内液体与高渗髓质间存在着渗透压差，并在抗利尿激素的影响下，使大量的水被重吸收，尿液被浓缩。,（4）远曲小管近端,腔液中Na 、 Cl由膜上的NaCl同向转运系统转运到细胞内，Na又通过Na泵转运出细胞。重吸收10%NaCl。 Na Cl,（5）远曲小管远端和集合管,远曲小管重吸收原尿中10Na ， 25的Na在集合管被重吸收。 在醛固酮和抗利尿激素的参与下，决定最终排出Na的浓度和终尿量，以及K+的排出量。 远曲小管远端和集合管上皮细胞分为主细胞和闰细胞。,（5）远曲小管远端和集合管,主细胞在醛固酮的调节下，通过K+Na交换，向管腔分泌K+，将小管中的Na重吸收。 闰细胞在碳酸酐酶的参与下进行HNa交换，分泌H进入管腔。 主细胞 闰细胞,H+,Na+,利尿药,直接作用于肾脏，增加电解质和水的排出，从而使尿量增多的药物。 临床主要用于治疗 水肿：心性水肿、肾性水肿、肝性水肿 非水肿性疾病：高血压、肾结石、高血钙症,二常用利尿药,利尿药 Diuretics:效能及部位 高效利尿药作用髓袢升枝粗段皮质部和髓质部，呋塞米、依他尼酸等 中效利尿药作用远曲小管近端，氯噻嗪、氢氯噻嗪等 低效利尿药远曲小管及集合管，螺内酯、氨苯蝶定、阿米洛利等；以及作用于近曲小管，乙酰唑胺等。,（一）高效利尿药,呋塞米 （呋喃苯胺酸，速尿， Furosemide） 依他尼酸（利尿酸，Etacrynic） 布美他尼 （丁尿胺，丁苯氧酸， Bumetanide）,药理作用,（1） 利尿 作用迅速、强大，维持时间短。利尿作用较少受肾小球率过滤及体内酸碱平衡改变的影响。 口服2030min生效，静注10min生效。 水肿病人24h内排尿量可达48L。,药理作用 （1）利尿作用 抑制Na+-K+-2Cl-同向转运系统，使髓袢升枝粗段对氯化钠的重吸收减少，降低肾对尿液的稀释功能。,升支粗段,管腔,Na+,2Cl-,Ca2+,K+,K+,Mg2+,K+,(K +),（1） 利尿作用,由于重吸收到髓质间液的Na、C1减少，影响髓质高渗透压的形成，当尿液流经集合管时，对水的重吸收减少，降低肾浓缩尿的功能，排出大量电解质和水分。,（1） 利尿作用,Mg2和Ca2的重吸收也减少。 大量Na转运到远曲小管和集合管，促进KNa交换，K排出增多。 C1不受离子交换影响，因而尿中C1多于Na。 最终，尿液中Na、K、Cl+、Mg2+ 、 Ca2增多。,（2）扩张血管, 扩张小动脉 肾血管阻力 肾血流量 肾小球滤过率 利于急性肾衰恢复 静注可增加肾血流量30。 扩张小静脉 回心血量左室充盈压 缓解肺部充血减轻肺水肿，有助于急性左心衰竭的治疗。,临床应用,1. 其他利尿药无效的严重水肿 心性水肿：充血性心力衰竭 泵功能 静脉系统淤血 回心血量 水肿（首先出现于下垂部位） 肝性水肿：肝硬化水肿及腹水 醛固酮灭活 水钠潴留 营养不良血浆蛋白合成血浆胶体渗透压 水肿（多以腹水为显著）,临床应用,1、其他利尿药无效的严重水肿 肾性水肿：肾病综合征，慢性肾功能衰竭 蛋白尿 血浆胶体渗透压 水肿(首先出现于眼睑部及面部） 轻型水肿，不宜使用，因利尿作用太强，易致水、电解质紊乱。,临床应用,2. 急性肺水肿 扩张小A 外周阻力 左心负荷 利尿 血容量 回心血量 左室充盈压与前负荷 肺V阻力 缓解肺水肿,临床应用,3.脑水肿 利尿 血液浓缩 血浆渗透压 消除脑水肿 颅内压 与甘露醇合用有协同作用。,用途,4. 防治急性肾功能衰竭 急性肾衰的初期，肾血流量减少，肾皮质缺血，表现为少尿。 增加肾血流量,改善缺氧。 冲洗肾小管,防止肾小管坏死。无尿者不用。,用途,5. 药物中毒的解救 巴比妥类、水杨酸类等药物中毒时，配合10葡萄糖溶液强行利尿，可加速药物排出。,不良反应,1. 水、电解质紊乱(过剧利尿引起) 脱水、虚脱，低血容量、低血钾、低血钠、低血镁及低氯性碱中毒。五低。 两高：高尿酸血症、高氮质血症。 血钾过低，可增加强心苷对心脏的毒性；对晚期肝硬化腹水病人可诱发肝昏迷。 肝硬化腹水患者慎用或忌用。,不良反应,（2）听力损害 第8对脑神经 听神经：听觉 前庭神经：平衡功能 大剂量静注可损伤第8对脑神经，引起眩晕、听力减退、耳鸣、暂时性或永久性耳聋。 氨基苷类抗生素可增强高效利尿药的耳聋作用，应避免使用。 肾功能衰竭患者更易发生。,不良反应,（3）胃肠道反应 恶心、呕吐、腹泻、上腹疼痛、胃肠出血等。多在静脉注射时发生。 呋塞米较依他尼酸少见。,不良反应,4. 高尿酸血症 长期用药，多数病人可出现高尿酸血症，但痛风发生率较低。 (1) 利尿血容量细胞外液浓缩尿酸经近曲小管的再吸收 (2) 利尿药和尿酸经分泌途径排出时相互竞争。,依他尼酸（ethacrynic acid,利尿酸）,1.结构与呋塞米不同。作用机制、用途、不良反应同呋塞米。 2.更易发生耳毒性，少用。 3. 消化道不良反应多。,布美他尼(bumetanide,丁苯氧酸),1. 利尿作用最强。 2.作用机制同呋塞米。 3.用于顽固性水肿及呋塞米无效者。 4.耳毒性极小。,药物相互作用,（1）与氨基苷类抗生素合用可增加耳毒性，应避免同时应用。 （2）可引起低钾血症，增加强心甙的毒性，应注意补钾 。 （3）与糖皮质激素类药物或两性霉素B合用，容易产生低钾血症。,药物相互作用,（4）可降低肝素、链激酶、尿激酶的抗凝作用。 利尿后，血容量减少，各种凝血因子浓度升高，肝充血增加，合成凝血因子也增多。,（二）中效利尿药,噻嗪类thiazides：杂环苯并噻二嗪与一个磺酰胺基（-SO2NH2）组成。,常用噻嗪类药物,氯噻嗪（ Chlothiazide） 氢氯噻嗪 ( 双氢克尿塞，双氢氯 噻嗪，Hydrochlothiazide ) 氢氟噻嗪 ( Hydroflumethiazide ) 苄氟噻嗪 ( Bendroflumethiazide ) 环戊噻嗪 ( Cyclopenthiazide ) 代表药是氢氯噻嗪。,药理作用,1. 利尿作用 抑制远曲小管近端NaC1同向转运系统，减少对Na、C1重吸收，使管腔内渗透压增加，大量NaCl带着水分排出体外。 Na Cl,药理作用,（1）利尿作用 K排出也增加，由于转运到远曲小管和集合管的Na增多，促进KNa交换。,垂体性尿崩症 下丘脑垂体后叶系统病变，使抗利尿激素合成和释放减少，致使尿在肾小管内不能被浓缩。 临床特点： 多尿，尿比重低，由于血浆渗透压增高，使病人烦渴、多饮，尿量达48L，多则812L。,肾性尿崩症 由于先天性肾小管功能缺陷或后天性肾小管病变，使肾小管上皮细胞膜上的受体对抗利尿激素不敏感，不能促进水的重吸收而使尿浓缩，应用抗利尿激素无效。,2. 抗利尿作用,尿崩症尿量减少50%。 机制： 抑制磷酸二酯酶远曲小管和集合管内cAMP水通透性水重吸收 排Na+ 血浆渗透压 口渴感 饮水 尿量,3. 降压作用,机制： 初期：排Na+利尿 血容量 长期（3-4周后）：排Na+动脉壁细胞内Na+含量 Na+-Ca2+双向交换 细胞内Ca2+ 血管平滑肌对NA的敏感性,用途,1. 各种轻、中度水肿 作用较快、较强、较久。宜加用钾盐。 (1) 心性水肿：效果较好。应用强心甙改善心功能，配合使用利尿药减轻水肿，减轻心负荷。 (2）肾性水肿：肾功能损害轻者疗效好，重者效差。 （3）肝硬化腹水：与螺内酯合用。易致血氨升高，诱发肝昏迷，慎用。,用途,（2）尿崩症 肾性尿崩症 抗利尿激素无效的垂体性尿崩症 服药45天才能显效，长期服用可使24h尿量减少一半，烦渴减轻。,用途,（3）高血压 基础降压药。多与其他降压药合用，增强疗效，减少不良反应。治疗轻、中型高血压。,不良反应,1. 电解质紊乱 低血钾、低血镁、低氯碱血症。 低钾血症：全身无力、食欲减退、腹胀、心律失常、心跳骤停等。 注意补钾，或与留钾利尿药合用。 低血钾可使肾产氨增加，对肝硬化患者可诱发肝昏迷，应慎用或禁用。,不良反应,2. 高尿酸血症 痛风者慎用。 3. 过敏反应 少数病人出现皮疹、粒细胞减少，血小板减少等。 为磺胺类药物，磺胺过敏者禁用。,不良反应,4. 代谢性变化 长期应用 高血糖：抑制胰岛素释放及对葡萄糖的利用。糖尿病人慎用。 高脂血症： 血清甘油三脂及低密度脂蛋白