2019/4/20,新药设计药物研究的关键,The principle of New Drug Design,ywjfcmails.tjmu.edu.cn,绪论 intraduction,药物作用的 生命科学基础,先导化合物的 发掘与优化,计算机辅助 药物设计技术,新药研究中 的基因技术,酶抑制剂,药物设计 基本原理和方法,肽拟似物设计,2019/4/20,第一章 绪论 the outline of New drug investigation,1-1、The development of new drug investigation 1-2 、The process of new drug investigation 1-3 、The types of new drug investigation 1-4 、The basic method for new drug investigation,2019/4/20,一、药物化学的基本概念 药物化学： 药物化学是用化学的概念和方法发现、确证和开发药物，在分子水平上研究药物的作用方式 和作用机理的科学 药物： 对失调的机体呈现有益作用的化学物质，即对机体具有预防、治疗和诊断作用的物质,1.1 The development of new drug investigation,2019/4/20,药物化学所研究的范畴包括： 已知药理作用并在临床上应用的药物，它们的制备方法、分析确证、质量控制、结构变换以及化学结构和药理活性的关系，解决的问题是什么是好药，如何得到安全有效的药物 从化学角度设计和创建新药，主要研究药物与生物体相互作用的物理和化学过程，从分子水平上揭示药物的作用机理（mechanism of action）和作用方式（mode of action）解决的问题是如何找到一个安全有效的药物，为什么是好药。 两者研究的侧重点不同，但是是相互联系、相辅相成的。目的是深入了解和有效利用现有药物，预见和寻找更优良的药物。 本课程着重介绍药物的作用原理以及药物分子的设计方法和途径,2019/4/20,20世纪初提出了化学疗法(Chemotheropy)的概念 ： “利用药物摧毁入侵的生物体而无损于寄主本身”, 其基本原理是建立在通过服用药物, 使病人得到益处。 药物研究与开发经历了由粗到精、由盲目到自觉，由经验性试验到 科学的理性设计的阶段 药物研究的三个时期：发现阶段（discover）、发展阶段（develop）和设计阶段（design）,1-2 process of new drug investigation,2019/4/20,1.由经验积累发展到从中草药中提取有效成分并对其进行结构修饰、改造，微生物发酵产物分离等方法， 2. 结构生物学、分子生物学等学科的发展充实了药物发现所依靠的生命科学基础。 3.现代科学和计算机技术的运用改进了药物发现的技术和方法； 4.化合物信息库和生物信息库，信息处理和转换技术的根本转变，使我们可以在药物研究和开发中更有效的利用一切传统的和现代的知识，尽快的作出最佳决策，使药物的发现更快捷、更经济有效。,2019/4/20,20世纪新药研究 目光主要集中在细胞膜上起作用的受体靶和酶靶，以传递和阻断信息为目的。主攻目标在细胞边缘；,21世纪研究的热点 目光转移到在细胞内起作用的核酸及多糖靶，主要是细胞内基因的修饰与调控。主攻目标在细胞内,2019/4/20,20世纪末.药物化学大发展、大变革时期。 化学、生物学、分子药理学和发展,对于各种内源性生理活性物质和药物作用的受体结构、作用的深入认识,促进了药物化学的发展 定量构效关系、组合化学、高通量筛选、基因组学、蛋白质组学正在改变新药筛选的模式,加快了新药研制的速度。 信息科学的突飞猛进,各种信息数据库和信息技术的应用,可以便捷地检索和搜寻所需要的文献资料,研究水平和效率大为提高。 制药企业为了争取国际市埸,投入大量资金用于新药研究和开发(R&D）新药品种不断增加,促进了医药工业和药物化学的快速发展。,2019/4/20,三、发现新药的方法,经验积累 偶然发现 化学合成 天然物提取 综合筛选,代谢启迪 毒副作用的利用 作用机制研究 临床发现与老药新用,2019/4/20,药业-全球经济发展的重要支柱产业,世界医药市场的总销售额,四、药学的发展现状,药业是经济效益较大的产业，也是科技含量较高、风险 最大的产业,2019/4/20,新药开发的流程,先导化合物发现及优化,随机筛选,候选化合物,临床前实验,临床实验,市场,23年,34年,23年,23年,23年,2019/4/20,药物发现，包括药物研究和开发过程， 研究过程分4个阶段：基础研究、可行性分析、项目研究和非临床开发。 开发过程主要指临床研究阶段。 各阶段的研究都会对上阶段结果质疑而更新设计、重复试验或终止试验，因此药物发现的全过程并非一定能发现药物。,1.2 药物研究过程,2019/4/20,、 基础研究,定义： 基础研究是运用先进技术对生命科学有关物质的相互作用及以结构特征为枢纽的体系之间的研究，主要在于对疾病治疗中的多种靶点以及相关的新化学实体（New Chemical Entity, NCE）的研究。 基础研究是药物发现阶段中最重要和最有意义的。也是最富有挑战性的和最有风险性的一步。,2019/4/20,研究内容： 20世纪研究集中于细胞膜上的酶和受体靶，21世纪将扩展到核酸和糖类等，通过对细胞和基因的进行修饰与调控，达到治疗疾病的目的，研究的重心将转向细胞核内。 细胞的生物学行为受外源信号的控制，信号传递过程的偏差就会引起各类疾病，因而阻断特定细胞内特定细胞传递途径可治疗某些疾病。 细胞内信号的传递是经由一系列蛋白质蛋白质的相互作用而实现的。以相互作用的结构特征为基础，设计和开发治疗性小分子药物使可行的并且是合理的。,2019/4/20,Modern Drug Discovery(现代药物的发现),Target Identification靶点识别 Target Validation 确认 Assay Development 检定 High-Throughput Screening高通量筛选 Lead Optimization先导物优化 Preclinical Development临床前研究,Genomics, Bioinformatics, HT- DNA sequencing 基因组学、生物信息学、序列测定 In vivo disease model 体内疾病模型 Ensure presence of target at each step of screening cascade 筛分过程中靶点的存在 Chemical libraries of synthetic and natural products 天然物和合成物化学库 Structure-based ligand design; 基于配体结构的设计combinatorial and medicinal chemistry 组合化学与药物化学 Testing reagents in tumor cell lines,2019/4/20,Bioinformatics and Drug Discovery 生物信息学与药物发现,Identification of viable drug targets活性药物靶点的确定 Target Sequence Predicted Ligand 靶点序列 配基预测,2019/4/20,Implications of Genome Projects 基因组项目的含意,Identification of viable drug targets(活性药物靶点的识别) Rapid growth in sequences(序列的快速增长) Sequence-function relationships(序列-功能相互关系) Sequence similarity searching(序列相似性研究) True vs. spurious homology(同系序列真伪判断) Twilight zone(朦胧带),2019/4/20,、 可行性分析,可行性分析（Feasibility）： 是考察基础研究成果的可靠性、有效性以及适应市场的价格能力等的过程 检测系统的建立 建立对于作用靶点作用可评价的检验测定的生物模型，在分子水平、细胞水平或离体器官等进行活性评价（离体）。在此基础上用实验动物的病理模型进行体内实验。,2019/4/20,方法： 建立一套生物体内、外监测生物学模型及方法，并对NCE进行结构改造和购销关系研究。要进行此项研究，应提供一些具特定药理活性，渴望治疗某些疾病的先导化合物（Lead Compounds）。 基础研究和可行性分析是不可分割的两个阶段，互相联系，互相渗透。,2019/4/20,、 项目研究,内容： 药学研究 药理研究 临床前毒理学研究。,2019/4/20,药学研究 包括药物化学、药剂学以及质量标准研究三部分 药物化学部分 候选药物的化学结构确证和理化性质研究 可行的化学合成工艺路线的选定 规模生产中合理的成本价格计算等；,2019/4/20,制剂学研究 主要是体外溶出度和生物利用度研究，前者是剂型选择的依据，后者用于考察药物体内吸收、推测药物疗效、指导临床用药等。 处方剂型和制备工艺研究将为临床提供安全、有效、稳定并具有生物等效性、均匀性和实用性的临床制剂；,2019/4/20,质量标准研究 制定临床用药（原料及制剂）标准草案，提供合格的临床用制剂标准。 质量标准的制定和稳定性考察质量是新药研究中的重要组成部分，制定的主要原则是专属性强、灵敏度高、快速、简便。,2019/4/20,药理学研究 包括主要药效学研究、一般药理学、药代动力学和复方药效学在内的广泛药理作用研究，为临床研究提供有效性科学依据 目的 了解新药对机体的主要系统的影响情况，其次了解新药药理机理 发现新的药理作用，为临床应用做准备，此时可正确掌握适应性及不良反应。,2019/4/20,毒理学研究 毒理学研究的主要目的是对新药的安全作出评价，为临床试验用药提供科学依据，保证用药安全。新药毒理研究包括急性毒性、亚急性毒性或慢性毒性、局部毒性以及特殊毒性。 急性毒性 研究一次给药后动物的毒性反应，并测定其半数致死量（LD50）。若测不出LD50时可做最大耐受量测定，即选用拟推荐临床试验的给药途径，给动物最大浓度、最大体积的药量， 慢性毒性 研究系观察动物因连续而产生的毒性反应，中毒时首先产生的症状，严重程度及停药后组织和功能损害的发展和恢复情况。 特殊毒性试验 包括致突变、生殖毒性和致癌三项试验,2019/4/20,、 总体评价,判断候选药物是否可以成为研究中的新药（Investigational new drug, IND），并向药管部门申请临床研究，核心是一个安全性评估问题，还包括专利申请、市场竞争和市场销售的评估等。,2019/4/20,、 临床研究,临床研究共分三期 期临床 在健康人体中进行。 研究人体对IND的有效性、耐受程度和安全性，同时进行人体药代动力学、人体生物利用度试验，探讨IND在人体内的吸收、代谢和排泄特点。 病例数为20100人，用药时间约为一个月，通过统计方法处理实验结果，与正常值相比确定取舍。 制定期临床的详细试验方案。,2019/4/20,期临床 在期临床的基础上，确证IND在临床上的实用价值（对何种疾病有效、有效剂量范围以及最佳给药方案）。 利用双盲法，考察患者对于IND的疗效、适应症和不良反应 可进一步扩大试验范围、试验单位及试验病例，以便准确确定IND的疗效。,2019/4/20,期临床 为IND试产后的安全考察期，在有效和安全的基础上，了解长期应用后的最