艾滋病抗病毒治疗的 新进展和二线用药,郑 煜 煌 湘雅二医院感染科艾滋病研究室,依据文件 1中国CDC: 国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册, 2007第二版 2. 艾滋病学组：艾滋病诊疗指南, 2005年 3. 国家卫生部：艾滋病二线抗病毒药物治疗技术方案, 2009 参考文献 1. U.S. DHHS: Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1 infected adults and adolescents. December 1, 2009 2. Update of the drug resistance mutations in HIV-1: December 2009 3. European AIDS Clinical Society (EACS) guidelines for the clinical management and treatment of HIV-infected adults, 2008.,2009年11月全球艾滋病流行概况,2009年HIV感染者存活人数 3340万3110万 3580万 成人3100 万 妇女1600 万 15岁以下儿童200万 2008年新感染HIV病毒人数 270万24 0万 300万 成人230万 15岁以下儿童37万 2008年死于艾滋病人数 200万 170万 240万 成人180万 15岁以下儿童27万,全球HIV/AIDS分布概况,我 国 疫 情,我国卫生部部长陈竺通报：中国大陆至2009年10月31日，全国累计报告HIV感染者和艾滋病人319877名，其中艾滋病人102323名，死亡49845名；卫生部和世界卫生组织估计我国目前实际存活的感染者约74万，其中艾滋病病人约10.5万。性传播是第一位的感染途径。,当前我国艾滋病流行的四大特点：,1、艾滋病疫情上升幅度进一步减缓，近年来艾滋病综合防治效果开始显现；我国卫生部、UNAIDS和WHO分别于2005年、2007年和2009年对中国疫情进行联合评估，估计我国存活的HI感染者和艾滋病人约为65万、70万和74万，分别比上一年度新增7万、5万和4万人。 2、性传播持续成为主要传播途径，同性传播上升速度明显。 3、全国艾滋病疫情总体呈低流行态势，但部分地区仍疫情严重。 4、全国受艾滋病影响的人群增多，流行模式多样化。,我 省 疫 情,湖南省卫生厅2009年11月30日通报,截至2009年10月底,全省累计报告艾滋病病毒感染者和艾滋病病人8449名，其中艾滋病人2586名，死亡1758名。2009年1-10月共新报告艾滋病病毒感染者1196名，其中异性传播占53.01%(643/1196), 同性传播占4.6%(55/1196),注射毒品传播占20.98%伴(251/1196),经血液途径传播占0.83%(10/1196),母婴传播占1.59%(19/1196),不详和其它传播途径占18.98%(227/1196)。 我省感染人数排前五位的依此为衡阳市、永州市、长沙市、怀化市和邵阳市。,高效抗反转录病毒治疗的目标 Highly active antiretroviral therapy（HAART） 1、病毒学目标: 最大程度地减少病毒载量，使其维持在不可检测水平的时间越长越好； 2、免疫学目标: 获得机体免疫功能重建或维持免疫功能； 3、流行病学目标: 将感染者血体液和生殖道的病毒尽量降低，减少HIV的传播； 4、终极目标: 减少和治疗机会感染，延长生命和提高生存质量。,HIV感染靶细胞及其复制过程,反转录酶抑制剂,整合酶抑制剂,蛋白酶抑制剂,融合抑制剂,进入抑制剂,国家免费艾滋病抗病毒治疗手册 （第一版 2005年） （ 第二版 2007年）,所有一线方案都应包含两种NRTI和一种 NNRTI。接受初治HAART的成人和青少年: AZT(D4T)+3TC+NVP（EFV） 其中：AZT 300mg 每日两次 3TC 300mg 每日一次 NVP 200mg 每日两次 D4T 30mg 每日两次 EFV 600mg 每日一次,HAART一线治疗方案,我国2005年起执行的免费治疗时机,WHO于2009年11月30日宣布: 应逐步淘汰使用司它夫定,并建议以CD4+细胞 350 个/mm3为HAART启动时机。,推荐方案: AZT/D4T + 3TC + EFV 备选方案: AZT + 3TC + ABC/TDF AZT/D4T + 3TC + NVP CD4+350/ul,完成抗痨治疗后开始HAART; 出现WHO临床III、IV期表现应随时开始HAART。,艾滋病合并结核的抗HIV治疗,孕产妇的监测和抗HIV治疗,感染HIV的孕妇和育龄妇女初治方案: AZT+3TC+NVP(或EFV) 1. 所有感染HIV的孕产妇都应接受全程保健； 2. 感染HIV的孕产妇从孕三月起动抗病毒治疗； 3. 感染HIV的孕产妇应接受包括AZT在内的方案，并动态检测血红蛋白； 4. CD4+大于250个/ul的孕产妇应避免NVP； 5. 使用包括EFV的方案应在孕期3月后起。,医学入选标准（儿童和婴幼儿）,小于12个月的婴幼儿和WHO临床IV期感染者：任何CD4+水平 12-35个月龄： CD4+T20%或750个/ul 36-59个月龄： CD4+T15%或350个/ul,感染HIV的婴儿和儿童初治方案：,AZT(D4T) +3TC+（NVP或EFV） 3岁或10kg体重，选择NVP 3岁或10kg体重，选择NVP或EFV D4T：1mg/kg 12小时一次 AZT：180-240Mg/平方米体表面积 12小时一次 3TC：4mg/kg 12小时一次 EFV：15mg/kg 每日一次 NVP：160-200Mg/平方米 每日一次X14天，如无明显副反应，改为12小时一次,早期 HAART可提高生存率,HIV 门诊患者队列研究 (HOPS) 对7,800 多名患者进行前瞻性研究，进行了长达8年的随访,Lichtenstein, 13th CROI; 2006; #769,HAART 治疗前的CD4 细胞计数 (cells/mm3),16,8,12,26,48,2,5,22,26,10,0,10,20,30,40,50,60,0-49,50-199,200-349,350-499,500,Incidence per 1000 person-yrs,病死率,机会感染,在CD4细胞计数较高时开始治疗 有助于降低药物的毒副作用,HIV 门诊患者队列研究 (HOPS) 对7,800 多名患者进行前瞻性研究，进行了长达8年随访,Lichtenstein, 13th CROI; 2006.;#769,存在急性机会感染时立即抗病毒治疗 与延迟抗病毒治疗的效果比较,主要终点观察指标在二组之间无差异 立即治疗进展为AIDS或死亡的比例为14.2%，延迟治疗组的比例为24.1% 最常见的 机会感染: PCP (63%), 隐球菌病 (12%), 细菌感染(12%); 不包括结核 立即治疗组CD4细胞能更为快速地上升至50 和100 /mm3 两组之间发生免疫重建综合征情况无差异 (立即治疗为10 人，延迟治疗为13人） 然而, 70% 的 PCP 患者接受了激素治疗,Zolopa A, et al. 15th CROI, Boston 2008, #142,没死亡或AIDS定义性疾病的生存概率,延迟HAART治疗的死亡风险,*In persons aged 5 log10 copies/ml Egger M, et al; Lancet. 2002 Jul 13; 360 (9327): Prognosis of HIV-1 infected patients starting highly active antiretroviral therapy: A collaborative analysis of prospective studies.119-29,20,Probability (%) of Progression to AIDS or Death* According to CD4 Count and Viral Load,前瞻性队列研究显示 老年感染者更需要早启动HAART,Prospective cohort study of 3015 treatment-naive patients initiating HAART Aged 50 years: n = 401 Aged 50 years: n = 2614 Median follow-up: 31.5 months At BL, older patients more likely to have AIDS-defining event (P = .0001) Lower CD4+ cell count (P = .0002) Higher HIV-1 RNA level (P = .0001) Patients 50 years of age or older have higher risk of clinical progression but improved virologic response vs patients younger than 50 years of age,早期治疗的可能风险：,治疗相关的副作用和毒性。 因不完全病毒抑制所产生的耐药性，导致失去进一步的治疗选择。 患者学习HIV相关知识及其相关治疗的时间较短，进行治疗依从性教育的准备时间也较短。 在发现更高效、低毒药物和/或药物组合前使用尚不成熟的治疗方法。 在没有实现全病毒抑制的患者中传播耐药株。,Confidential,中国使用的一线治疗方案,我国和我省抗艾滋病毒治疗已存在部分耐药问题，对已发生耐药的艾滋病人应尽快启动二线治疗,我国政府近年对艾滋病人实行“四免一关怀”的政策，讫今在全国和我省接受抗病毒治疗的感染者已分别达到了52000多人和1700多人，挽救了成千上万患者的生命。 但是随着治疗的推广，艾滋病毒耐药性（即病毒对药物的抵抗能力）问题逐渐显现。少部分患者接受抗病毒治疗1-2年后，病毒重新上升，CD4淋巴细胞持续下降，新的症状和感染如皮疹、口腔炎、肺部感染等又重新出现。,2007年湘雅二医院艾滋病研究室调查我省抗病毒治疗人群的效果，发现治疗1年和治疗2年时病毒控制在不可检测水平者，仅为68%和60%；对来自全省的79份艾滋病人血标本进行分析，发现有5例（6.33%）出现对抗HIV药物的耐药突变。 2009年湖南省疾病预防控制中心对全省抗HIV治疗一年以上的380名病人进行检测，也发现20多名发生了耐药。 由于病毒耐药不仅影响治疗效果，长此下去将严重危害病人的健康以至危及生命，因此，国家和我省的专家都一致认为：对发生耐药的艾滋病患者起动二线用药已刻不容缓。,湖南省120例HIV-1感染者基因耐药位点 (湘雅二医院艾滋病研究室 2008年2月),湖南省8例儿童HIV感染者基因耐药位点 (湘雅二医院艾滋病研究室 2008年2月),选择二线用药的相关实验室检测,1.CD4+T淋巴细胞计数 2.HIV病毒载量检测 3.基因型耐药检测 （病毒载量1000c/ml时进行）,二线抗病毒治疗流程图,治疗失败患者的发现 （根据临床、 免疫学结果判断，进行病毒载量检测）,进行耐药检测,更换药物,规律随访观察,继续服用原方案,依从性纠正后， 疗效改善,依从性评估 （加强督导服药后再次复查病毒载量）,依从性纠正后， 仍判断治疗失败,一线治疗失败的判断 治疗失败换药病例的入选