肿瘤新生血管形成与肿瘤发展,肿瘤,抑制剂,细胞毒药物/针对肿瘤靶向药物,血管抑制剂,作用机制,抑制肿瘤细胞生长和阻断血管生成蛋白合成(例如bFGF，VEGF，TGF-a),抑制内皮细胞对血管生成蛋白VEGF起作用,bFGF VEGF TGF-,内皮细胞,Sandler AB, et al. Proc ASCO 2004;23:127 (Abs. 2000),“抗血管生成疗法”示意图,细胞癌变,小肿瘤,肿瘤生长,分泌生长因子,诱发新生血管,新生血管向肿瘤供养,癌细胞通过血管扩散,肿瘤休眠,血 管,阻断新生血管,血 管,血 管,新生血管生成与肿瘤生长、转移的关系,Adapted from Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:120725,新生血管生成在肿瘤发展过程的不同阶段所扮演的角色,恶变前期,恶性肿瘤,肿瘤生长,血管侵袭,微转移处于 休眠状态,明显的转移,(肿瘤无血管),(血管新生开始),(肿瘤形成血管),(肿瘤细胞进入血管内),(远道种植),(再次形成新生血管),30,663 papers published on angiogenesis from 1967 - April 2007,1,846 as of April 1, 2007,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,1967,1969,1971,1973,1975,1977,1979,1981,1983,1985,1987,1989,1991,1993,1995,1997,1999,2001,2003,2005,2007,Years,Number of papers,4456 in 2006,3 in 1971,38 in 1980,198 in 1990,Angiostatin,Endostatin,Avastin Macugen,The VEGF family are critical tumor-secreted angiogenic factors,The vascular endothelial growth factor (VEGF) family are critical tumor secreted signaling molecules that stimulate angiogenesis and lymphangiogenesis There are five members of the VEGF family (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E),VEGF-B,VEGF-A,VEGF-E,VEGF-C,VEGF-D,VEGFs bind to VEGF receptors on endothelial cells,VEGF family members bind to surface receptors on endothelial cells There are three VEGF receptors: VEGFR-1, VEGFR-2, and VEGFR-3 VEGFR-1 and VEGFR-2 stimulate angiogenesis, VEGFR-3 stimulates angiogenesis and lymphangiogenesis,VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3,Different VEGF family members bind and activate different VEGF receptors,VEGFR-1 is activated by VEGF-A and VEGF-B VEGFR-2 is activated by VEGF-A, VEGF-C, VEGF-D, and VEGF-E VEGFR-3 is activated by VEGF-C and VEGF-D,Oreilly MS, et al. Cell 1997; 88:277-285.,内皮抑素 ES 最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种在动物体内天然存在的蛋白。 内皮抑素 ES 是由细胞外基质成分胶原 的羧基末端水解而来，含有184个氨基酸，分子量为20 KD。 试验研究发现内皮抑素 ES 具有强烈抑制血管生成的作用。,内皮抑素 Endostatin 的发现,内皮抑素的作用机理 (一),Endostatin 能作用于 VEGF 的受体 KDR/Flk-1，阻止 VEGF介导的信号传导。 Kim YM, et al. JBC, 2002, 277(31):27872-27879.,干扰血管生成因子的作用： 与 bFGF 竞争结合，干扰其信号转导途径。 下调 VEGF mRNA 和蛋白表达，直接阻断 VEGF 受体的信号转导，从而抑制VEGF介导的内皮细胞迁移和血管生成。,内皮抑素的作用机理 (一),Hajitou A, et al. FASEB J. 2002, 16(13): 1802-1804. Urbich C, et al. FASEB J. 2002, 16(7): 706-708.,基质金属蛋白酶 MMP-2 在血管生成中发挥重要作用，Endostatin能结合 MMP-2 的催化活性区，阻断其作用。 Lee SJ, et al. FEBS letters, 2002:147-152.,内皮抑素的作用机理 (二),Endostatin 能结合于 Tropomyosin, 破坏微丝的完整性，抑制内皮细胞的迁移，诱导其凋亡，发挥抗肿瘤作用。 MacDonald NJ, et al. JBC, 2001, 276(27): 25190-25196,内皮抑素的作用机理 (三),Endostatin 能抑制 Wnt 信号通路，促进 b-catenin 的降解，抑制内皮细胞移动，导致内皮细胞停滞在G1期，减少内皮细胞在S 期的比例引起细胞周期停滞。 Hanai JI, et al. JCB, 2002, 158(3):529-539.,内皮抑素的作用机理 (四),对内皮细胞凋亡的影响： ES 的促内皮细胞凋亡作用可能与诱导酪氨酸激酶活性,抑制 bcl22 、bcl2xl 和bad 表达有关, 而没有改变 bax、p53 、cdc25A、p38 MAPK 的基因表达。 ES 还能破坏微丝的完整性抑制内皮细胞的运动,诱导内皮细胞凋亡,最终抑制肿瘤的生长,内皮抑素的作用机理 (五),Shichiri M, et al. FASEB J, 2001, 15(6):1044-1053. Dixelius J, et al. Blood, 2000, 95(11):3403-3411.,Endostatin inhibits 65 different tumor types and modifies 12% of the human genome to downregulate pathological angiogenesis without side-effects. In humans, endostatin has virtually no toxicity and has revealed no resistance even when it has been administered to patients every day for up to 3.5 years without interruption. Endostatin, therefore, represents a model of a broad spectrum angiogenesis inhibitor that in the future could be a platform anti-cancer agent for coadministration with other therapies.,内皮抑素的作用机理 (五),Folkman J. Experimental Cell Research, 2005.,Folkman J. Experimental Cell Research, 2005.,内皮抑素的作用机理 (六),Beyond Chemotherapy: Novel Therapeutics,Novel Therapeutics Replace Current Therapy? Adjunct to Current Therapy? Combined with Chemotherapy, Radiotherapy and Surgery,Time Magazine,Endostatin 缺失的小鼠体内肿瘤生长速度加快2-3倍；而 Endostatin 表达水平高1.6倍的小鼠体内肿瘤生长速度相对于正常小鼠减慢3倍。 Sund M, et al. PNAS, 2005, 102(8):2934-2939.,内皮抑素的基因敲除试验,内皮抑素与Down综合症,Down Syndrome (DS) 又叫21 三体综合症，患者因为有3条21号染色体而表现为智力障碍。Endostatin 基因位于21号染色体上，因此，DS 患者血中 Endostatin 水平较正常升高1/3。一个有趣的现象是这类患者中的实体瘤发病率明显较正常人低。 Zorick T, et al. European Journal of Human Genetics, 2001, 9:811-814.,肺癌分子靶向治疗进展,上海第六人民医院 沈策博士,靶向治疗,定义: 肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。,器官靶向,细胞靶向,分子靶向,主要分子靶向治疗的药物分类,细胞受体 西妥昔单抗,信号传导 吉非替尼,抗血管生成 Endostar,靶点：即对癌细胞的生长和增殖起关键作用的特定位点。如细胞膜表皮生长因子受体、突变的基因、肿瘤的功能蛋白、受体和相应的配体、信号传导通路中的特定酶位点、以及与肺癌细胞增殖、分裂、侵袭和转移相关的基因,理想的靶向：满足尽可能高的特异选择性，有特定的靶点，即靶点在正常组织不表达或少表达，而在肿瘤组织特异性表达，从而能特异性杀伤肿瘤细胞，不作用或仅很少作用于正常细胞。,主要分子靶向治疗的药物,小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂 吉非替尼(Gefitinib，Iressa, 易瑞沙)；埃罗替尼（Erlotinib, Tarceva） 抗EGFR的单抗 西妥昔单抗（Cetuximab, Erbitux） 抗人表皮生长因子受体-2(HER2) 2的单抗 赫赛汀（Trastuzumab, Herceptin） Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂 伊马替尼（Imatinib） 血管内皮生长因子受体抑制剂 Bevacizumab(Avastin) 抗CD20的单抗 利妥昔单抗（Rituximab美罗华 ） IGFR-1（促生长因子受体 ）激酶抑制剂 NVPAEW541（胃肠道基质瘤 ） mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）激酶抑制剂 CCI779治疗局部晚期或转移性乳腺癌 泛素蛋白酶体抑制剂 Bortezomib,分子靶向药物机理分类,单克隆抗体 西妥昔单抗（Cetuximab, Erbitux） 赫赛