antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs,井冈山大学医学院 周细根,第9章 解热镇痛抗炎药,解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。 它们化学结构虽不同，但有共同的作用机制：抑制体内前列腺素的合成。 由于有抗炎作用,且与糖皮质激素不同，故又称非甾体类抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs, ) 。,通过抑制环加氧酶（cyclo-oxygenase, COX) 而抑制前列腺素(prostagladins, PGs)的合成, 从而缓解或消除PGs(特别是PGE2)的致痛、致热和致炎作用。,NSAIDs药理作用机制,Cox-1(结构型)和Cox-2(诱导型),1. 解热作用： 降低发热者的体温，对正常人无影响。 发热: 病原体及其毒素 中性粒细胞产生与释放内热源 体温调节中枢， 前列腺素合成增加 调定点上调 这时产热，散热， 体温。,NSAIDs的药理作用,解热机制：解热镇痛药是通过抑制中枢主要抑制PG合成酶(环氧酶COX-2)，减少PG（特别是PGE2）的合成，从而消除PG对体温调定点的上调作用，使散热增多、产热减少而发挥解热作用。 注意： 不宜见热就解。 解热一般是对症疗法，即治标。 对幼儿、老年和体弱的患者，体温骤降及出汗过多可导致虚脱。,实验依据： 脑室注入微量PG引起发热，PGE2致热作用最强。 其它致热物引起发热时，脑脊液中PG样物质含量增加数倍。 临床上用PG人工流产的产妇都有发热的副作用。 解热镇痛药对内热源引起的发热有解热作用，但对注射PG引起的发热无效。 以上实验说明PG和发热有关。也说明内热源可能使中枢合成与释放PG增多。PG再作用于体温调节中枢而引起发热。,镇痛作用： 中等程度镇痛，对慢性钝痛镇痛效果好（如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经等）。 对严重创伤性剧痛和内脏绞痛无效。 不产生欣快感与成瘾性，临床广泛应用。,阿司匹林类与吗啡类在镇痛上的区别,比较内容 阿司匹林类 吗啡类,应用 慢性钝痛 炎性痛 急性锐痛,强度 中等 强,作用部位 外周 中枢,作用机制 抑制PG合成 激动阿片受体,成瘾性 无 有,PG与疼痛 PG（E1、E2和F2)可致痛。 PG可使缓激肽等致痛物致痛作用增强。在炎症过程中，PG对炎性疼痛起放大作用。,镇痛机制： 解热镇痛药抑制PG的合成，阻断PG对痛觉感受器的直接作用和增敏作用，从而产生镇痛作用。,抗炎作用：大多数解热镇痛药都有抗炎作用，对控制风湿性关节炎和类风湿性关节炎的症状有肯定疗效。 抗炎机制: PG是参与炎症反应的重要生物活性物质，它们不仅能使血管扩张，通透性增加，引起局部充血，水肿和疼痛，还能增强缓激肽等的致炎作用。 NSAIDs通过抑制PGs合成而产生抗炎作用.,实验依据: 角叉菜胶(carrageenin)大鼠足跖肿胀模型 炎症局部的PG合成大量增加。阿司匹林类药物的抗炎作用与降低PG含量相平行。,风湿性关节炎和类风湿性关节炎患者的关节腔液中PG水平升高，解热镇痛药缓解程度、时程与局部PG含量降低的程度、时程相平行。,极微量PGE2注射能引起炎症反应，血管扩张和组织水肿。解热镇痛药不能对抗。,4、抗肿瘤作用：（预防作用！) 大多数NSAIDs都有抗肿瘤作用。 使用药者的鼻咽癌和肠癌的发病率以及死亡率降低4050%。 对直肠癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌均有抑制作用。 减少术后的肿瘤转移和复发。,以植如S-180细胞长成瘤块为模型，见： 选择性COX-2抑制药NS-398 非选择性COX抑制阿司匹林 选择性COX-1抑制药mefezolac无作用,抑制肿瘤,抗肿瘤作用机制: NSAIDs引发或促进肿瘤细胞的凋亡。 抑制肿瘤组织的血管生成。 主要与抑制COX-2有关。,药物分类 1. 水杨酸类-阿司匹林 苯胺类-对乙酰氨基酚 吡唑酮类-保泰松 4. 其他-吲哚美辛 5. 选择性COX-2抑制剂-塞来昔布,阿司匹林(aspirin)又叫乙酰水杨酸。 【作用及应用】 解热镇痛：有较强的解热、镇痛作用（常用剂量0.5g） 用于感冒发热，增强散热过程、使发热者体温降低到正常，而对正常体温没有影响。 用于轻、中度疼痛，尤其是炎性疼痛，如头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经等。 常与其它解热镇痛药配成复方,例APC(复方阿司匹林)。,1.水杨酸类,阿司匹林,2. 抗风湿：大剂量有较强的抗炎、抗风湿作用，可使急性风湿热患者1-2天内退热，关节红肿疼痛缓解。 能明显减轻风湿性关节炎和类风湿性关节炎的炎症和疼痛。亦可用于鉴别诊断急性风湿热。类风湿关节炎目前是首选药。,3.抗血栓形成：抗血小板聚集影响血栓形成(小剂量)，主要是抑制TXA2(血栓素)的生成-临床用于血栓的预防。 TXA2-PGI2平衡 血小板： Cox-1和TXA2合成酶TXA2 血栓形成 血管内膜: Cox-2和PGI2合成酶PGI2 抑制血小板聚集. 小剂量(40mg/日)即显著减少TXA2而对PGI2没有影响。（血小板寿命10天，没有合成COX-1的能力），用以防治冠心病及术后血栓形成等血小板高聚集性疾病。,300mg/d,4080mg,4080mg/d,4. 其他：脑内COX-2过表达与AD有关，可试用100mg/日治疗。 血中TXA2/PGI2比值增高与妊娠高血压和先兆子痫有关，亦可试用40100mg/日防治。,体内过程： 阿司匹林口服后小部分在胃吸收， 大部分在小肠吸收，0.5-2小时达 峰浓度 阿司匹林血浆浓度甚低，吸收后水解为水杨酸 水杨酸血浆蛋白结合率80-90%,水杨酸盐主要经过肝药酶代谢 小剂量水杨酸(1g 以下)按一级动力学进行，半衰期2-3小时， 大于1g以上按零级动力学进行，半衰期15-30小时,水杨酸的排泄，受尿液pH的影响，碱性尿排出85%，酸性尿5%，服用碳酸氢钠促进排泄。,【不良反应 】 胃肠道反应： 恶心、呕吐 对胃黏膜的直接刺激作用 较大剂量能兴奋延髓催吐化学感受区 胃溃疡、胃（无痛性）出血。 因抑制COX-1，干扰了PGs（PGE2）对胃粘膜的保护作用。 长期或大量服用阿司匹林可致不同程度的胃黏膜损伤如糜烂性胃炎、胃溃疡和出血，也可使原有溃疡病的患者症状加重,凝血障碍：小剂量抑制血小板聚集，大剂量抑制肝脏合成凝血酶原。 出血倾向多见。严重肝损害、低凝血酶原血症、维生素K缺乏和血友病患者禁用。手术前一周的患者亦应停用，以防出血。产妇临产前不宜应用，以免延长产程和增加产后出血。 过敏反应: 荨麻疹和血管神经性水肿，罕见“阿司匹林哮喘”：白三烯相对升高。 哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用阿司匹林。,水杨酸反应：过量（5g/d)可致中毒：头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视、听力减退，严重者可出现过度呼吸、酸碱平衡失调，甚至精神错乱。 需立即停药，并施行各种对症治疗，输氧、给维生素K、静滴碳酸氢钠的葡萄糖生理盐水溶液以纠正酸血症和碱化尿液促进水杨酸排泄。,5. 瑞夷综合征：严重肝损害和脑病。罕见于患病毒感染性发热的儿童和青少年。此症少见，但可以致死。,非那西丁（Phenacetin），仅用于复方。 对乙酰氨基酚（Acetaminophen, Tylenol)，是非那西丁的体内活性代谢产物又名扑热息痛，是本类药的常用药物。,2. 苯胺类 非那西丁（Phenacetin） 对乙酰氨基酚(paracetamol) 对乙酰氨基酚又名扑热息痛，是非那西丁在体内的活性代谢产物，毒性比非那西丁小，是本类药的常用药物。 非那西丁（Phenacetin），仅用于复方。,乙酰氨基对酚 N-乙酰对位苯醌亚胺,对氨基苯乙醚 高铁血红蛋白血症,非那西丁,（肝脏毒性）,【药理作用及应用】 解热镇痛作用缓慢且持久，强度与阿司匹林相当，但抗炎作用较弱。 对抗炎作用较弱的解释：炎症局部的过氧化物浓度高，对乙酰氨基酚抑制PG合成受限。 临床用于解热镇痛，尤其适用于不宜使用阿司匹林的病人（胃溃疡等患者）。,【不良反应】 对乙酰氨基酚短期应用不良反应少见，但大剂量长期应用可致严重的肝、肾损害（毒性代谢产物N-乙酰对位苯醌亚胺所致） 非那西丁过量则产生高铁血红蛋白血症，出现紫绀及其他缺氧症状，还可引起溶血性贫血。,3. 吡唑酮类 本类药物包括保泰松（phenylbutazone）及代谢产物羟基保泰松（oxyphenbutazone）,【体内过程】 口服吸收后，可穿透滑液膜，在滑液膜间隙内的浓度可达血浓度的50%，停药后，关节组织中保持较高浓度达3周之久。,【药理作用及临床应用】 保泰松抗炎抗风湿作用强而解热镇痛作用较弱，临床主要用于风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎（但不是首选药物）。 较大剂量可促进尿酸排泄，用于急性痛风。,【不良反应】 1.胃肠反应 2.水钠潴留 3.过敏反应 4.肝肾损害 5.甲状腺肿大及粘液性水肿,【药物相互作用】 保泰松诱导肝药酶，加速自身代谢，也加速强心甙代谢 还可通过血浆蛋白结合部位的置换，加强口服抗凝药、降糖药、苯妥因钠及肾上腺皮质激素的作用及毒性。,4.其他有机酸类,最强的PG合成酶抑制药，有显著的抗炎、镇痛和解热作用，对炎性疼痛镇痛效果明显。 主要用于抗炎和镇痛：关节炎、滑囊炎、腱鞘炎、强直性脊椎炎、痛经等,吲哚美辛(Indomethacin),不良反应多且严重： 胃肠道：厌食、恶心、腹痛、诱发溃疡 中枢：眩晕、额痛、精神失常 血液：中性粒细胞和血小板,再障. 肝损害：黄疸，转氨酶升高。,舒林酸（sulindac，苏林大） 布洛芬（ibuprofen ，异丁苯丙酸） 胃肠道反应较轻，病人易接受 吡罗昔康（piroxicam，炎痛喜康） 尼美舒利（nimesulide) （选择性COX-2抑制剂）,阿司匹林和吗啡在镇痛上的区别,治疗类风湿性关节炎的药物,类风湿：慢性进行性关节部位炎症，伴有滑膜、软骨和骨质的破坏，最后导致关节变形僵直。在发病过程中，有免疫机制参与。 改善症状的药物：NSAID 改变病情的药物（通过免疫抑制和/或抗炎作用）： 金制剂，青霉胺，柳氮磺吡啶等,痛风是嘌呤代谢紊乱致尿酸生成过多所引起的一类代谢性疾病。 分类： 抑制尿酸生成的药物：别嘌呤 促进尿酸排泄的药物：丙磺舒 抑制痛风炎症的药物：秋水仙碱,抗痛风药,Thank You,