050128,吴安华,1,深部真菌感染与抗真菌治疗,吴安华 医学博士, 教授,主任 中南大学湘雅医院感染控制中心 卫生部医院感染监控管理培训基地,050128,吴安华,2,深部真菌感染与抗真菌治疗,浅部真菌感染 深部真菌感染 1、在医院感染中近年发病率 2、耐药真菌感染已经出现 3、发生真菌感染的危险因素正在增加如免疫抑制剂、皮质激素、广谱抗菌药物的应用。,050128,吴安华,3,表1、医院内菌血症的不同类别病原体分布（株数，构成比%）,吴安华,等.医院内菌血症发病率与病原体分布.中华医学杂志,2003;83(5):395-398,050128,吴安华,4,表 不同部位医院感染常见病原体分布,吴安华,等.全国医院感染监控网19981999年监测资料分析.中华医院感染学杂志,2000;10(6):401-403,050128,吴安华,5,深部真菌病的定义,除表皮、毛发、甲床真菌感染以外，侵犯内脏、皮下组织、皮肤（角质层以下）和黏膜的真菌感染。,050128,吴安华,6,深部真菌病的病原学,致病性真菌：多为地区性流行，如组织胞桨菌、球孢子菌、类球孢子菌、着色真菌、皮炎芽生菌、足分支菌、孢子丝菌等。 条件致病性真菌：医院感染、免疫功能低下感染，毒力较低。念、隐、曲、毛、放、奴卡菌等。,050128,吴安华,7,各种念珠菌感染所占的比例,050128,吴安华,8,美国非艾滋病患者中致死性真菌感染的发病率 Mc Neil et al 2001 Clin Infect Dis 33;641,050128,吴安华,9,中性粒细胞减少的病人（化/放疗） 器官移植受体（使用抗排斥药物） 大型手术后或严重创伤病人（ICU) 低体重新生儿,念珠菌感染的高危人群,050128,吴安华,10,深部真菌病的诱因,艾滋病 中性粒细胞减少或缺乏 器官移植（包括骨髓移植） 消耗性疾病（如糖尿病、尿毒症、恶性肿瘤、肝硬化等，大面积烧伤） 广谱抗生素 糖皮质激素，细胞毒药物，免疫抑制剂、放疗 各种留置导管与侵入性操作,050128,吴安华,11,深部真菌病的发病机制,致病性真菌：吸入、皮损、叮咬 条件致病性真菌 正常菌群的组成部分，如口咽部、肠道、泌尿生殖道、皮肤等。同时广泛分布于自然界（土壤、水、植物、空气中）。正常情况不致病。 免疫功能低下或缺陷时致病，内源性感染与外源性感染。,050128,吴安华,12,深部真菌感染的临床表现,肺部真菌感染（念、曲、隐、组织、球孢子菌） 中枢神经系统感染（隐、念、曲） 消化道真菌感染（念） 泌尿系真菌感染（ 念、曲） 皮肤真菌感染（着色、孢子丝、足分支菌） 心血管系统真菌感染（念、曲） 骨骼关节真菌感染（放线菌、孢子丝菌皮肤外型 眼、耳、鼻 （ 念、曲、毛）,050128,吴安华,13,深部真菌感染的诊断,加强对真菌感染的认识 提高警惕 仔细分析 认真检查 涂片检查 真菌培养 病理检查 X线检查,050128,吴安华,14,曲霉菌感染,念珠菌感染,毛霉菌感染,新型隐球菌感染,马尔非尼青霉菌感染,组织胞浆菌感染,050128,吴安华,15,抗真菌药物,From M.A. Boogaerts,050128,吴安华,16,抗真菌药物作用机制,一、破坏真菌细胞膜 1、干扰细胞膜脂质合成，影响真菌细胞膜麦角类固醇合成，抑制真菌细胞生长。 （1）抑制角鲨烯环氧化酶 萘替芬和特比萘芬，致角鲨烯堆积于膜内，增加膜脆性。 （2）抑制细胞色素P450类固醇合成酶，三唑类药物 （3）14-还原酶和7、8-异构酶 阿莫罗芬,050128,吴安华,17,抗真菌药物作用机制,一、破坏真菌细胞膜 2、损害膜脂质结构及其功能 麦角类固醇是真菌细胞特有的脂质，胆类固醇是哺乳动物细胞膜内固有的成分。AMB能作用于二者，造成抗真菌作用与不良反应。 3、对真菌细胞膜的机械性损伤,050128,吴安华,18,抗真菌药物作用机制,二、破坏真菌细胞壁 1、对甘露聚糖与甘露聚糖-蛋白质复合体（真菌胞壁中、外层）的作用 BMY-28864 2、对几丁质的影响 胞壁主要支架 几丁质合成酶1、2 多氧霉素D、尼克霉素Z、X。 3、对葡聚糖合成的抑制 睫状真菌素（LY-121019）,050128,吴安华,19,抗真菌药物作用机制,三、干扰真菌核酸的合成与功能 1、5-FC胞嘧啶脱氨酶5-FU 5-FdUMPdUMP置换DNA上之dTMP,阻止真菌DNA合成。 2、5-FdUMPdUDP替代RNA上的三磷酸尿苷，DNA转录错误，形成错误的mRNA，影响蛋白质的合成。,050128,吴安华,20,伊曲康唑的作用机理,羊毛甾醇,14去甲基羊毛甾醇,麦角固醇,伊曲康唑阻断去甲基作用,细胞色素P450 去甲基作用,050128,吴安华,21,抗真菌药物作用机制,其他机制 环已吡咯酮乙醇干扰真菌对大分子物质的摄取和储存。 不明机制 碘化钾,050128,吴安华,22,抗深部真菌药物分类,分类 上市时间 化学名 商品名 使用 多烯类 1958 二性霉素B fungizong IV/ORAL 1995 二性霉素B脂质复合体 abelcet IV 1996二性霉素Bcholesteryl sulfate amphtec IV 1997二性霉素B脂质体 amBsome IV 嘧啶类 1972 氟胞嘧啶 ancoban ORAL 吡咯类 1981酮康唑 nizoral ORAL 1990氟康唑 diflucan IV/ORAL 1992 伊曲康唑 sporanox IV/ORAL,050128,吴安华,23,白念 热带念 近平滑念 克柔念 平滑念 新生隐球菌 荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌 粗球孢子菌 巴西副球孢子菌 卡氏肺孢子虫 烟曲霉 毛霉 根霉 镰刀霉,各种药物的抗真菌谱比较,真菌 AMB FCZ ITZ VCZ PCZ RCZ CF MF AF,From M.A. Boogaerts,050128,吴安华,24,两性霉素B（AMB）抗真菌作用,真菌 MIC 真菌 MIC 新型隐球菌 0.03-0.06 白色念珠菌 0.5-3.7 申克孢子丝菌 0.07-0.5 皮炎芽生菌 0.05-0.5 组织胞浆菌 0.04-0.9 粗球孢子菌 0.4-0.5 毛霉菌 0.03-0.25 烟曲菌 0.14-0.6 毛发癣菌 2.4-14.0 镰刀菌 14.7 分支着色真菌 40.0以上 星形奴卡菌 40.0以上,050128,吴安华,25,两性霉素B药代动力学,口服吸收少且不稳定 CSF中浓度低（2%-4%血浓度） 蛋白结合率91%-95% 消除半减期2小时 经肾缓排，2%-5%原药肾排，7天排出给药量之40%，停药后至少排泄7周。硷性尿中排泄增加。 透析不易出去。,050128,吴安华,26,两性霉素B临床应用,治疗深部真菌病的首选药。 1、新型隐球菌脑膜炎，0.3-0.5mg/kg/d +5-FC（100-120mg/kg/d），2-3个月（必要时延长至6个月），减少复发。 2、念珠菌病 皮肤、口腔、阴道黏膜（局部用药）；肺部、泌尿道、血液感染（全身用药）小剂量0.2-0.4 mg/kg,4 周，心内膜炎需配合手术切除病变。,050128,吴安华,27,两性霉素B 临床应用,治疗深部真菌病的首选药 3、球孢子菌病的播散型、脑膜感染或慢性球孢子菌病需静脉滴注，最有效药物。 4、组织胞浆菌病之全身播散型和慢性进行型。静脉滴注总2-3克，10周以上。 5、曲菌病 6、毛霉菌病，中线鼻、眼眶、支气管、消化道，与5-FC联合使用 7、其他 皮炎芽生菌 孢子丝菌,050128,吴安华,28,两性霉素B-投药法,开始静脉滴注： 1-5mg/ 次或0.02-0.1mg/kg 给药 一般治疗剂量：每日或隔日增加5mg至每次0.6-0.7mg/kg时暂停。 最高单次剂量不超过1mg/kg，每日或隔1-2日给药一次。 累计1.5-3.0g，也可延长至6月。 对敏感真菌感染用小剂量，成人20-30mg/次，疗程宜长。,050128,吴安华,29,两性霉素B -投药法,鞘内给药 首次0.05-0.1mg，逐渐增加至0.5mg，最大量不超过1.0mg，每周给药2-3次，总量15mg左右。可与氢化可的松或地塞米松同时使用，并用脑脊液反复稀释，边注射边稀释。,050128,吴安华,30,两性霉素B -投药法,使用时注意，先用注射用水溶解，再用5%葡萄糖溶液稀释，不可用生理盐水，避光滴注，每次滴注时间在6h以上，滴注浓度不能超过10mg/100ml，葡萄糖液pH需在4.2以上。 鞘内注射溶液浓度不超过25mg/100ml，并用脑脊液反复稀释。 慎用皮下导管（Omaya reservor)脑室内给药。,050128,吴安华,31,两性霉素B -投药法,雾化吸入 以蒸馏水配成0.01%-0.02%溶液， bid/tid 5-10ml。 膀胱或皮肤用药 0.2%-0.3%溶液.持续膀胱冲洗每日以5mg加入1000ml灭菌注射用水中，按每小时注入40ml速度，5-10天。,050128,吴安华,32,两性霉素B不良反应,1、滴注过程中或滴注后发生寒战、高热、严重头痛、恶心、呕吐，甚至可出现BP下降。 2、肾损害 尿中出现RBC、WBC、PRO、TUBE，血Bcr、BUN升高，肾小管酸中毒。 3、低钾血症，大量排出钾离子。 4、正常RBC贫血，血小板减少。,050128,吴安华,33,两性霉素B不良反应,5、肝毒性 6、滴注过快时，心室颤动或心室停搏。 7、血栓性静脉炎 8、神经系统毒性 鞘内注射严重头疼、发热、呕吐、颈项强直、下肢疼痛、尿不出。 10、过敏性休克、皮疹等变态反应。,050128,吴安华,34,两性霉素B注意事项,相互作用 与氟胞嘧啶协调作用 增加洋地黄毒性 （排钾） 与氨基糖苷类、万古霉素、抗肿瘤药合用增加肾毒性。 密切观察不良反应。 减少不良反应药物。,050128,吴安华,35,两性霉素B脂质体,两性霉素B脂质复合体 （amphotericin B lipid complex) 两性霉素B脂质体 （liposome amphotericin B ） 两性霉素B 胆固醇复合体 （amphotericin B cholesteryl sulfate）,050128,吴安华,36,FDA批准 两性霉素B脂质体治疗指征,深部真菌病，原发性侵入性曲菌病。 1、抗真菌治疗中肾功能损害（ Bcr大于2.5mg/ml） 2、严重或持续性输注反应，用药物不能控制者。 3、用普通两性霉素B500 mg以上治疗，感染仍进展,050128,吴安华,37,两性霉素B脂质体治疗中存在问题,1、三种脂质体哪一种最好？