第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs,作用于中枢神经系统，对中枢神经活动起到抑制或兴奋作用，用于治疗中枢神经系统疾病。,第一节 镇静催眠药 sedative-hypnotics 第二节 抗癫痫药 antiepileptics 第三节 抗精神病药 antipsychotics 抗抑郁药 antidepressants 第四节 镇痛药 analgesics 第五节 中枢兴奋药 central stimulants,内容包括：,第一节 镇静催眠药 sedative-hypnotics,睡眠的作用,失眠的危害,失眠怎么办？,作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑,特点：不同剂量产生不同作用,镇静药: 使服用者处于安静或思睡状态的药物。 催眠药: 引起类似正常睡眠状态的药物。,1、巴比妥类（20世纪初） 2、苯并二氮杂卓类（20世纪60年代） 3、新型镇静催眠药（20世纪90年代）,分类：,（一）基本结构通式：巴比妥酸的5，5-双取代衍生物,一、巴比妥类,命名：,化学命名： 以2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮为母体,通用名：-barbital，-巴比妥、-比妥,根据作用时间长短 分为长时、中时、短时、超短时四类。,分类：,（二）理化性质：,溶于碱金属的氢氧化物或碳酸盐形成水溶性的强碱弱酸盐类,1、弱酸性 巴比妥类药物结构存在互变异构现象，即丙二酰脲的内酰胺（酮式）和内酰亚胺醇（烯醇式）互变异构,2、水解性： 酰脲结构易水解,其钠盐水溶液放置易水解放出氨气.,水解速度与温度、pH有关 : 10%溶液于35贮存时，在一个月内分解达22% 如于1贮存，二个月基本无变化 pH,水解,3、与重金属铜、汞、银形成盐的性质（可用于鉴别）：,a.吡啶硫酸铜反应：巴比妥类药物与吡啶-硫酸铜试液反应，显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。,b.汞盐反应：遇硝酸汞试液，生成白色胶状沉淀， 溶于过量的试剂和氨试液中,c. 银盐反应：遇硝酸银试液 ，生成银盐沉淀,典型药物 ：苯巴比妥,化学名为5-乙基-5-苯基-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮, 又名鲁米那。,一、巴比妥类,性质,1.为白色有光泽的结晶性粉末；无臭，味微苦。 2.酰亚胺基可互变异构成烯醇式结构，显弱酸性，pKa为7.40，在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解。 3.固体在干燥空气中较稳定，钠盐水溶液放置易水解，生成2-苯基丁酰脲而失去活性。 4.在碳酸钠溶液中与硝酸银试液作用，生成可溶性的一银盐，加入过量的硝酸银试液可生成不溶性的二银盐沉淀。 5.与吡啶-硫酸铜试液作用显紫红色。 6.分子中具有苯环，可与亚硝酸钠-硫酸试液作用，即显橙黄色，随即转橙红色。(用于区别不含苯基的巴比妥类药物） 7.与甲醛-硫酸试剂作用，接界面产生玫瑰红色。,典型药物 ：苯巴比妥,（三）构效关系：,作用的强弱和快慢与解离度、脂水分配系数有关；作用时间的长短与5，5-取代基的代谢难易有关。,2、与脂水分配系数lgP的关系,3、代谢方式主要为5位取代基的氧化，氧化的难易决定作用时间 的长短。,1、与解离常数pKa的关系,解离度与药效的关系：,药物发挥作用应有适当的解离度,分子形式透过生物膜 离子形式产生作用,为什么巴比妥酸无活性？,巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用,pKa 未解离百分率 巴比妥酸 4.12 0.05 苯巴比妥酸 3.75 0.02,为什么5，5-双取代巴比妥酸才可能有活性？,分子态易于吸收及进入中枢发挥作用 Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为50%和90.91% ,可进入中枢产生活性 Hexobarbital 的作用比Phenobarbital快,脂水分配系数与药效的关系：,应有合适的的脂水分配系数 脂溶性 利于透过细胞膜 水溶性 利于在体液中转运 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位,什么是脂水分配系数？,为化合物在脂相和水相间达到平衡时的浓度比值，通常是以化合物在有机相中的浓度为分子，在水相中的浓度为分母。脂水分配系数越大，越易溶于脂，反之则越易溶于水。易溶于脂的物质在机体内呈现亲脂性或疏水性，而易溶于水的现象称为亲水性。 化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）和水相中分配平衡后,P = C0/Cw,脂水分配系数以P表示，化合物在有机相中浓度Co，在水相的浓度Cw,代谢难易与药物持续作用时间,代谢部位：肝脏 代谢途径：5位取代基的氧化 易氧化 药物作用时间短 不易氧化 药物作用时间长,5位取代基对药效的影响（2个要点）：,饱和直链烷烃或芳烃时，不易氧化，作用时间长,支链或不饱和时，易氧化，作用时间短,取代基的结构要求,1)总碳数以4-8为最好，碳数超过8则产生惊厥作用,2) 在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性 若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用,3)将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 ,如硫喷妥钠，起效快,（六）临床应用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑 缺点：成瘾性、耐受性、安全范围,自2001-04-09起，法国暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症,使用受限,二、苯并二氮杂卓类,发展：20世纪60年代发展的一类药物，疗效好，安全 作用：镇静、催眠、抗焦虑的首选药物， 有些也用作抗癫痫药,基本结构 发展及常用药物 化学命名 构效关系 代表药物：地西泮,主要内容：,（一）基本结构：,1，4-苯并二氮杂卓,卓,氮杂卓,苯并氮杂卓,苯并二氮杂卓,氯氮卓（利眠宁）1960年首先于用于临床。 结构简化后得到地西泮（安定）。,（二）发展及常用药物,地西泮的代谢产物,地西泮的取代基改变产物,在4,5位并入四氢噁唑环，可使作用增强。,三唑仑：在苯二氮卓环1，2位上并合三唑环，增加了对代三唑仑谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如:,留言内容：【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药） 强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药0.25mg0.5mg，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续六个小时以上。无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十 分钟起效， 5元/片 200元/瓶 每瓶50片 2瓶以上选择货到付款,小结：苯二氮卓类药物的结构类型,母环：1，4苯并二氮杂卓,（三）苯二氮卓类药物的构效关系,1、均含有1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮的母核，结构中七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构。 2、1位N上引入长链烃基可延长作用；3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。7位引入吸电子基团（如-NO2 ）能增强生理活性，5位苯环的2位引入吸电子基团（如-Cl）可使活性增强。 3、在1,2 位或4,5位并入杂环，例如：在1,2 位并入三唑环或咪唑环，在4,5位并入四氢噁唑环，由于提高了药物对受体的亲和力和药物对代谢的稳定性，生物活性增强。,（四）化学命名,地西泮化学名：,1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮,（五）地西泮,1、性质：遇酸(或碱液)受热易被水解 -水解性,酰胺水解-1,2开环 烯胺水解-4/5开环,在胃酸作用下，4，5 开环 进入碱性 肠道，又闭环 4，5 开环，不影响 生物利用度,可逆性水解,性质,1.为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味微苦。 2.在酸或碱性溶液中，受热易水解，生成2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮和甘氨酸。 3.溶于硫酸，在紫外光灯(365nm)下检视，显黄绿色荧光。 4.溶于稀盐酸，加碘化铋钾试剂，即产生橙红色沉淀，放置颜色加深。,作用,本品与中枢二氮卓受体结合而发挥安定、镇静、肌肉松弛和抗惊厥作用。临床上用于治疗焦虑症、失眠及各种神经官能症。,三、新型镇静催眠药,1、酒石酸唑吡坦,2、阿吡坦,3、佐匹克隆,作用特点： 具较强的镇静、催眠作用，剂量小，时间短 对呼吸系统无抑制作用 抗惊厥和肌肉松弛作用较弱 在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性,第二节 抗癫痫药,癫痫是由大脑局部神经元过度兴奋，产生阵发性地放电，所导致的慢性、反复性和突发性的大脑功能失调。表现为不同程度的运动、感觉、意识、行为和自主神经障碍等症状。抗癫痫药可抑制大脑神经的兴奋性，用于防止和控制癫痫的发作。,第二章 中枢神经系统药物,癫痫的分类 作用：中枢抑制作用 抗癫痫药的结构类型 典型药物,第二节 抗癫痫药,乙内酰脲类,乙内酰脲类,二苯并氮 类和脂肪酸类,一、苯妥英钠 sodium phenytoin,一）化学名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐,二）理化性质,1、为白色粉末；无臭、味苦；微有引湿性。 2、水溶液呈碱性，在空气中渐渐吸收二氧化碳，析出苯妥英，使溶液浑浊。 3、碱性溶液中水解，放出氨气 应制成粉针剂，用前临时配制 4、成盐反应 与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色。 苯妥英钠水溶液与二氯化汞试液反应，生成白色沉淀，但不溶于氨试液中。,引湿性,药物的一种性质。 大多数药品在湿度较高的情况下,能吸收空气中的水蒸气而引湿,其结果使药品稀释,潮解,变形,发霉等现象，叫做引湿性。,苯妥英钠吸收二氧化碳,典型药物 ：苯妥英钠,苯妥英钠水解,典型药物 ：苯妥英钠,治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药 但对小发作无效。,三）作用,二、卡马西平 carbamazepine,一）结构特点 2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物。 具有尿素的结构,二）理化性质 1、结构为一个大的共轭体系，乙醇溶液在一定波长下有最大吸收。 2、光照条件下形成二聚体和10，11-环氧化物，变成橙黄色。避光保存。 3、片剂在潮湿环境中硬化（二水合物），溶解，吸收，药效。干燥保存。,三） 作用,口服从胃肠道吸收 由于水溶性差，故吸收较慢且不规则 用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作,相关药物,10位引入羰基，得到奥卡西平(oxcarbozepine) 奥卡西平的耐受性更好,内容小结,1，苯妥英钠 2，卡马西平,抗精神失常药 Psychotherapeutic Drugs,精神失常，又称精神障碍。,又称强安定药或神经阻滞药，抗精神分裂症药 不影响意识 -控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状 -激活精神，改善退缩、淡漠等症状,第三节 抗精神病药 antipsychotics,抗精神病药,具有不同程度的镇静作用 同时具有药物选择性对抗和治疗作用 不产生成瘾性,药物作用特点,作用机制,精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关,本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能,多巴胺(Dopamine) 由脑内分泌，可影响一个人的情绪。多巴胺是一种神经传导物质，用来帮助细胞传送脉冲的化学物质。这种脑内分泌主要负责大脑的情欲，感觉，将兴奋及开心的信息传递，也与上瘾有关。,按化学结构分类： 按作用分类： 一般认为锥体系以外调节肌肉运动的中枢神经，锥体外系主要的功能是协调肌群的运动、调节肌张力维持和调整姿势等。,分类,典型药物 氯丙嗪,化学结构分类,1, 吩噻嗪类 2, 噻吨类（硫杂蒽类） 3, 丁酰苯类 4, 二苯氮卓类 5, 其它类,一）结构和命名,N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐,氯丙嗪,母环吩噻嗪的基本结构 两个苯环，并噻嗪环,1、还原性：吩噻嗪母环，易被氧化,变色，变质 注射剂的抗氧化：用抗氧剂,二）理化性质,注射液中加入抗氧剂可阻止变色 对氢醌 连二亚硫酸钠 亚硫酸氢钠 维生素C等,常用的一些药物如磺胺类、四环素、氯霉素、雷米封、氯丙嗪、异丙嗪、奋乃静、奎尼丁、炎痛喜康、卡马西平、降糖灵等都可能产生光敏反应。当病人用药量大或时间长时，暴露在阳光下