妊娠滋养细胞疾病 (gestational trophoblastic disease,GTD) 曾建华 重庆医科大学附属第二医院妇产科,妊娠滋养细胞疾病是一组来源于胎盘滋养细胞的疾病 良性 葡萄胎 妊娠滋养 侵蚀性葡萄胎 细胞疾病 (GTD) 妊娠滋养 绒癌 细胞肿瘤 (GTN) 胎盘部位滋养细胞肿瘤,各种妊娠滋养细胞疾病的发生分别与胎盘或配子形成的不同阶段的病理改变有关，相互之间存在一定联系。 葡萄胎属于异常形成的胎盘，并伴有特异性遗传学异常，与绒毛滋养细胞有关，属于良性绒毛病变。 侵蚀性葡萄胎系葡萄胎发展而来。 绒癌和胎盘部位滋养细胞肿瘤可发生在葡萄胎、足月妊娠、流产或异位妊娠以后。 极少数绒癌来源于卵巢或睾丸生殖细胞 ，称为非妊娠性绒癌。,临床特点 ：具有较强的亲血管性生物特性，早期 可发生血行转移。 病程清楚： 均继发于妊娠后。 组织来源 ： 源于受精卵分化形成的滋养层。 产生激素 ： 特异而敏感的标记物hCG。 化疗敏感 ： 为妇科肿瘤中对化疗最敏感者 。,滋养细胞肿瘤别于其他肿瘤的特点,定义 是指妊娠后胎盘绒毛滋养细胞增生、间质水肿，而形成大小不一的水泡，水泡间借蒂相连成串， 形如葡萄而名之，亦称水泡状 胎块(hydatidiform mole),葡萄胎,完全性 宫腔内充满水泡样组织， 无胎儿及其附属物 分类 部分性 胎盘部分绒毛发生水泡状 改变，有存活或已死的胚胎,Complete hydatidiform mole,Partial hydatidiform mole,（一）相关因素 1发病情况 l 地域差异：亚洲和拉丁美洲发生率较高，日本 约 1.0/500次妊娠,北美和欧洲发生率较低,0.6-1.1/ 1000次妊娠。 l 国内统计约0.78/1000次妊娠 ,浙江1.39 , 山西 0.29。 l 完全性葡萄胎发生率明显高于部分性葡萄胎 l 葡萄胎可第二次发生，且发病几率比第一次高40倍,2.高危因素 年龄：是最显著的有关因素 大于35岁和40岁的妇女妊娠时葡萄胎的发生率分别是年轻妇女的2倍和7.5倍。 大于50岁的妇女妊娠时葡萄胎的发生率约1/3。 相反小于20岁的发生率显著升高。 营养状况与社会经济因素：山区多于城市。 饮食中缺乏维生素A及其前体胡萝卜素和动物脂肪者发生葡萄胎的几率显著升高,3、遗传学异常 完全性葡萄胎：染色体均来自父亲，多为 46XX（90%） 空卵受精及双精子受精 。 部分性葡萄胎：三倍体（90%）。多为 69XXY,完全性葡萄胎二倍体,部分性葡萄胎90%以上为三倍体,染色体父系来源是滋养细胞过度增生的主要原因，并与基因组印迹紊乱有关。 父源印迹基因只在母源染色体上表达，母源印迹基因只在父源染色体上表达，双亲染色体的共同参与是确保印迹基因正常表达的前体，也是胚胎正常发育所必需。但完全性葡萄胎缺乏母源染色体，必然导致基因组印迹紊乱,（二）病理：完全性葡萄胎 肉眼观： 水泡状物占满整个宫腔，胎儿及 其附属物缺如。葡萄样水泡大小不一，壁薄、透亮、内含粘性液体，水泡间隙充满血液及凝血块。,完全性葡萄胎组织学特征： 可确认的胚胎或胎儿组织缺失 绒毛间质水肿 弥漫性滋养细胞增生： 种植部位滋养细胞呈弥漫和显著的异型性,部分性葡萄胎病理 肉眼观： 仅部分绒毛呈水泡状，合并胚胎或胎儿组织。胚胎多已死亡，且常伴发育迟缓或多发性畸形。,部分性葡萄胎病理 组织学特征： 有胚胎或胎儿组织存在 局限性滋养细胞增生 绒毛大小及其水肿程度明显不一 绒毛呈显著的扇贝样轮廓、间质内可见滋养 细胞包涵体 种植部位滋养细胞呈局限和轻度的异型性,完全性和部分性葡萄胎病理和核型比较,卵巢黄素化囊肿（theca lutein ovarian cyst） 由于滋养细胞增生产生大量的HCG，刺激卵巢卵泡膜细胞发生黄素化而形成囊肿，多为双侧，大小不等，最大直径可在20cm以上。囊肿表面光滑、色黄、壁薄，切面多房、囊液清澈 完全性葡萄胎时发生率为30%50%， 部分性葡萄胎一般不伴有黄素化囊肿。,病理,（三） 典型临床表现 1、停经后阴道流血：最常见症状 患者常于停经后812周出现不规则阴道流血，开始量少，渐增多，反复大量流血，有时甚至排出水泡样组织物，此时往往出血汹涌，处理不及时可致休克、贫血及继发感染。,2、子宫异常增大、变软 约半数以上患者子宫大于停经相应月份,是由于葡萄胎的迅速增长以及宫腔内出血所致.约1/3患者与停经月份相符，少数患者可能子宫小于停经月份,因水泡退行性变停止发育的结果。,3、妊娠呕吐 由于增生的滋养细胞产生大量的HCG,因此呕吐比正常妊娠出现早,持续时间长,且症状重，甚至出现水电解质平衡紊乱 4、子痫前期征象 在妊娠24周前出现高血压、水肿、蛋白尿，但子痫少见。,5、甲状腺功能亢进现象 约7%葡萄胎患者出现轻度甲亢。 6、腹痛 葡萄胎增长迅速，子宫急速膨胀可引起下腹痛，或子宫收缩以排出宫内组织物出现腹痛。,7、卵巢黄素囊肿 一般无症状，偶有急性扭转出现腹痛，囊肿出现并不意味恶变，当HCG水平下降后，囊肿可自行消退。,滋养细胞,绒毛,1.侵蚀,破坏血管,诊 断 根据病史及症状体征，典型的葡萄胎诊断并不困难：停经后出现不规则阴道流血，子宫异常增大、软，子宫增大超过5个月妊娠时仍听不到胎心音或无胎动、触不到胎儿。如再伴有子痫前期征象，可作出诊断。若阴道排出物中见水泡状组织，诊断基本可以确定。,辅助检查： 1）HCG 测定： 葡萄胎分泌大量HCG，故HCG测定对诊断葡萄胎、随访病情、早期发现恶性具有很大参考价值。,2).B超检查： 正常孕45周时可显示胎囊，67周见胎心搏动。葡萄胎时见子宫内充满长形光片，如雪花纷飞，故称落雪状图像。或出现蜂窝状图像 3).DNA倍体分析。 4）母体表达印迹基因分析 5)其他检查,鉴别诊断： 流产 双胎妊娠 羊水过多 妊娠合并子宫肌瘤,处理,葡萄胎的诊断一经确定后，应立即予以清除。清除葡萄胎时要注意预防出血过多、子宫穿孔及感染，并尽可能减少以后恶变的机会。,1、清除宫腔内容物 一般采用吸宫术较为安全。必须在输液、备血的情况下进行。术中防止出血或子宫穿孔可使用缩宫素，但须在宫口扩大后给药。尽量一次吸净，子宫过大者可在一周后第二次清宫。 每次刮出物均应送病检。,2、子宫切除术 单纯子宫切除只能去除葡萄胎侵入子宫肌层局部的危险，而不能预防子宫外转移的发生。 对于年龄大于40岁、有高危因素、无生育要求者可考虑切除子宫，保留卵巢,3、预防性化疗 对有恶变倾向的患者应采取有效的预防性化疗。 适应症:1).年龄40岁。 2).HCG值异常升高。 3).滋养细胞高度增生伴不典型增生。 4).吸宫后HCG下降慢，或始终处于高值。 5).出现可疑转移病灶者。 6).无条件随访者。 一般选用5-FU、MTX或更生霉素单药化疗12疗程。,4、黄素囊肿的处理: 一般不须处理，如发生扭转时间长，有坏死可手术探查，切除患侧，无坏死可穿刺放液,自然转归,HCG：清宫后，平均9周恢复正常（14周） 完全性葡萄胎发生子宫局部侵犯15% 完全性葡萄胎发生远处转移4% 部分性葡萄胎发生子宫局部侵犯4% 部分性葡萄胎几乎不发生远处转移,高危葡萄胎,HCG100000 U/L 子宫明显大于相应孕周 卵巢黄素化囊肿直径 6cm 年龄40岁 重复葡萄胎,随访：,由于葡萄胎患者有发展为恶性滋养细胞肿瘤，而目前国内对侵蚀性葡萄胎治愈率可达98%100%。 因此，系统随访葡萄胎患者，及时发现早期恶变倾向，采用化疗，以防发展为绒癌是极为重要的。,A、随访时间： 清宫后每周1次血HCG测量至正常水平，开始3个月内每周1次，以后3个月内2周1次，然后每月1次持续半年，第2年起改为每半年1次。,B、随访内容： 1)、血HCG。 2)、再发症状：异常阴道流血、咳嗽，咯 血，其他转移灶。 3)、妇科检查：注意子宫复旧情况及黄素 囊肿大小变化。 4)、盆腔B超。 5)、胸部X线检查，必要时脑部CT检查。,葡萄胎后恶变大多发生于一年以内，但亦有潜伏期长达十余年者，有条件者随访年限应坚持1015年以上。葡萄胎后应绝对避孕年，至少一年，以免再次妊娠与恶变监测困难。 避孕工具以男性工具为宜，可用避孕药。不宜用IUD 。,葡萄胎再次怀孕机会不受影响，早产率、先天性畸形及新生儿病率一般不增加。但再次葡萄胎之机会比一般孕妇高。 采取计划生育措施，即有可能大大减少葡萄胎的发生率。,侵蚀性葡萄胎 （Invasive mole）,指葡萄胎组织侵入子宫肌层或转移至子宫以外，因具恶性肿瘤行为，有较大的破坏性，故也称为“恶性葡萄胎”。它与良性不同，可穿破子宫壁，引起腹腔内大出血，也可侵入阔韧带内形成宫旁肿物，转移至肺、阴道，甚至脑部可导致病人死亡。,病理特征 子宫肌壁内有大小不等的水泡状组织，子宫表面可见紫蓝色结节 镜下有绒毛结构， 滋养细胞增生和异型性。 水泡状组织侵入子宫肌层,临床表现,（一）、原发灶表现： 阴道流血为侵蚀性葡萄胎的最常见症状，清宫后持续流血或月经恢复正常数月后又反复流血。 查子宫复旧延迟。（一般排空后46周子宫恢复正常大小。） 若肿瘤已穿破子宫，则表现为腹痛、内出血症状。 黄素囊肿可持续存在，如扭转可导致腹痛。,（二）、转移灶表现： 主要视转移部位而定。 滋养细胞的生长特点之一是破坏血管，转移部位的共同特点是局部出血。 转移最常见部位是肺、阴道、宫旁。 若临床咯血或痰中带血要警惕肺转移，以摄胸片为可靠，典型X-线显示肺野外带单个或多个半透明小圆形阴影为特点。 转移至阴道壁可见紫色结节，破溃可大出血。 脑转移典型病例出现颅内高压症状及占位症状，一旦发生，死亡率高。,诊断要点 1、继发于葡萄胎清除后半年内出现典型的临床表现或转移灶症状。 2、HCG连续测定，葡萄胎清除后8周以上（ -） HCG持续高水平，或曾降至正常后又升高 3、B超有子宫肌层侵润 4、组织学切片可见绒毛结构或绒毛退变痕迹,葡萄胎后妊娠滋养细胞肿瘤诊断标准 1HCG测定4次高水平呈平台状态（10%），并持续3周或更长时间，即1，7，14，21日。 2HCG测定3次上升（10%），并至少持续2周或更长时间，即1，7，14日 排除妊娠物残留或再次妊娠,处理,处理：同绒癌，后述。 随访：严密观察有无复发。 A、随访时间：第1年内每月1次， 第2年3个月1 次，坚持至3年， 第4年，5年每年1次， 以后每2年1次。