,第38章 氨基糖苷类与多粘菌素类抗生素 （Aminoglycoside antibiotics）,P381氨基糖苷类抗生素的基本结构是由氨基环醇（苷元）与一个或多个氨基糖分子通过糖苷键与之连接,形成化学性质稳定的复合物. 天然来源 链霉素streptomycin，庆大霉素gentamicin 妥布霉素tobramycin，卡那霉素kanamycin 半合成品 阿米卡星amikacin，奈替米星netilmicin， ,一、氨基糖苷类抗生素的共同特点,（一）化学结构相似 （二）体内过程相似 （三）抗菌谱相似 （四）抗菌机理相似 （五）耐药性相似 （六）不良反应相似,（一）化学结构相似 氨基糖 + 氨基环醇（苷元） 氨基糖苷 （二）体内过程相似 1. 吸收：为有机强碱，口服难吸收，仅用于肠道感染 和肠道消毒； 2. 分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液； 在耳淋巴液和肾皮质中浓度高； 可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障； 3. 消除：不被代谢，原形肾小球滤过排泄。,高极性阳离子,水溶性好,性状稳定,药物解离度大,脂溶性小,胃肠吸收少,（三）抗菌谱相似 1、 G-菌 对 G-杆菌有强大的杀灭作用； 对 G-球菌效差 耐药金葡菌：有效 链球菌：无效 3、结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星 4、肠球菌、厌氧菌：无效,2、 G+球菌,抗菌作用,高效杀菌剂,静止期也有效,有浓度依赖性 对G+有限 对各种需氧G-菌具有强大的抗菌活性。对厌氧菌无效 链霉素、庆大霉素与青霉素或万古霉素等合用对链球菌、肠球菌有效。 金葡菌和表皮葡萄球菌易出现耐药 有抗菌后效应,天然氨基糖苷类,分 类,阿米卡星、奈替米星 异帕卡星、阿贝卡星,来自链霉菌属,来自小单胞菌属,链霉素、卡那霉素 新霉素、妥布霉素 大观霉素,庆大霉素、西索米星 小诺米星、福提米星,根据来源：,半合成氨基糖苷类,抗菌机理,抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止） 静止期杀菌药 通过孔蛋白进入胞周隙，再主动转运进入胞质膜，（可被2价阳离子，高渗，厌氧，缺氧环境阻断）进入胞质后，与核糖体结合，干扰细菌蛋白质合成。,氨基甙类能影响蛋白质合成的全过程：, 起始阶段，抑制70S始动复合物的形成； 肽链延伸阶段，选择性地与30S亚基上靶 蛋白结合，使mRNA上的密码错译，导致异常 的、无功能的蛋白质合成； 阻碍终止因子（R）与核蛋白体A位结 合， 使已合成的肽链不能释放，并阻止70S核蛋白 体的解离，抑制蛋白质合成。,细菌胞浆膜蛋白质合成也被抑制，使膜通透性增加，细胞内重要的物质外漏，加速细菌死亡。,细菌的耐药机制 1. 产生钝化酶 如磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰 转移酶 2. 细胞膜通透性下降 如绿脓杆菌对链霉素的耐药 3. 修饰靶蛋白（P10蛋白） 如结核杆菌对链霉素的耐药 4. 缺乏主动转运功能 如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药,耳毒性：损害第8对脑神经，包括： 前庭神经损害：眩晕、 头昏、恶心、呕吐； 耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低 、甚至永久性耳聋 预防： 询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力， 避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效 利尿药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用， H1受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用。,不良反应,2、肾毒性 表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等； 预防：避免与肾毒性的药物合用， 如第一代头孢菌素、 万古霉素、多粘菌素等；,3. 肌毒性：氨基苷类可阻滞运动神经-肌肉接头， 原因：可能是氨基苷类与Ca2+结合，或在突触前膜与Ca2+ 竞争钙结合部位，阻止Ca2+参与乙酰胆碱的释放所致 防治： 避免与肌松药合用； 一旦发生可采用新斯的明和钙剂抢救。,4、变态反应（以链霉素多见） 表现：嗜酸性粒细胞 、皮疹、药热、 过敏性休克等 特点：过敏性休克发生率低，但死亡率高 防治 ：（1）皮试 （2）葡萄糖酸钙 + 肾上腺素,氨基苷类对酶的稳定性与不良反应比较,药物,对灭活 酶稳定性,不良反应,过敏反应,耳毒性,肾毒性,N-M接头 阻断,链霉素 + + +/+ + + 卡那 + + +/+ + + 庆大 + + + + + 妥布 + + +/+ +/ + + 阿米 + + + + + 西索 + + + +/+ + 奈替 + + + + ？,链霉素（Streptomycin） 第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是第一个抗结核药。 1. 抗菌谱：对结核杆菌、G-杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效 2. 耐药性：细菌对链霉素易产生耐药性 3. 临床应用：（1）兔热病、鼠疫首选 （2）结核病：+ 其他抗结核药 （3）细菌性心内膜炎：+ 青霉素 （4）布鲁菌病：+ 四环素 4. 不良反应：耳毒性最常见（前庭损害为主），其次为肌毒性 过敏性休克，亦有肾毒性，已少用。,二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用,庆大霉素（Gentamycin） 临床最常用的氨基糖苷类抗生素 1、对G-杆菌包括绿脓杆菌作用强，金葡菌有效， 结核杆菌疗效差或无效； 2、临床用于（1）一般G-杆菌感染首选 （2）绿脓杆菌感染：+ 羧苄 （3）泌尿系统手术前后预防感染， 口服用于肠道感染及术前准备 （4）局部用于皮肤、粘膜及五官的感染 3、耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见,卡那霉素（Kanamycin） 1. 抗菌谱与链霉素相似，对结核杆菌有效， 对绿脓杆菌无效； 2. 耳毒性、肾毒性大，仅次于新霉素，细菌 易耐药； 3. 临床少用，可作为二线抗结核药,阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那霉素） 1. 抗菌谱最广的氨基糖苷类，对结核、绿脓杆菌均有效； 2. 对钝化酶稳定，不易产生耐药性 3. 用于对常用氨基糖苷类耐药菌株的感染首选,其他氨基糖苷类 抗生素,妥布霉素 对绿脓杆菌的作用较庆大强，且无交叉 （Tobramycin）耐药；主要用于绿脓杆菌的严重感染。 奈替米星 对G+球菌的作用强于其他氨基糖苷类 （ Netilmicin） 不易产生耐药性，与其他药物无交叉耐药 耳毒性、肾毒性最小 新 霉 素 耳毒性、肾毒性最大 （Neomycin） 禁止全身使用，仅口服用于肠道感染、 肠道手术前消毒及肝昏迷患者 大观霉素 对淋球菌高敏 （Spectinomycin） 用于耐青霉素菌株和对青霉素过敏的 （淋必治） 淋病患者,小 结（一）,1、氨基糖苷类抗生素的共性（六个相似） 2、氨基糖苷类抗菌谱 3 、氨基糖苷类抗菌机理 4 、氨基糖苷类不良反应（四个） 主要不良反应 5 、肌毒性的抢救措施 6 、过敏性休克的抢救措施 7、兔热病、鼠疫首选,抑制蛋白质的合成,新斯的明 + 钙剂,葡萄糖酸钙 + 肾上腺素,链霉素,8 、一般G-杆菌感染首选 9 、一般氨基糖苷类耐药株的感染首选 10 、抗菌谱最广的氨基糖苷类 11 、毒性最小的氨基糖苷类 12 、毒性最大的氨基糖苷类 13、对淋球菌敏感的氨基糖苷类,小 结,庆大霉素,阿米卡星,阿米卡星,奈替米星,新 霉 素,大观霉素,（二）多粘菌素类polymyxins,多粘菌素B（polymyxin B） 多粘菌素E（抗敌素colistin） 多粘菌素M（polymyxin M） P386 碱性肽、阳离子型表面活性剂,多粘菌素B（polymyxin B） 多粘菌素E（polymyxin E）,1. 仅对G-杆菌作用强大，尤其绿脓杆菌为窄谱杀菌剂 2. 抗菌机理：增加胞浆膜的通透性 3. 少用，主要用于耐药的铜绿假单胞菌感染 4. 毒性大： 肾毒性：如蛋白尿、管型尿 主要不良反应 神经毒性：如头晕、面部麻木、周围神经炎 变态反应：如皮疹、瘙痒、药热 其他： 如肝毒性,药理作用及机制,窄谱（某些G-菌）慢效杀菌药。只对一些G-有效（繁殖期，静止期） 作用于细菌胞浆膜通透性 菌体内重要物质外漏细菌死亡。 不耐药，各药间有交叉耐药性。,体内过程,口服不吸收，肌注。穿透力差，脑脊液、胸腔、关节腔、感染灶内浓度低。经肾排泄，缓慢，连续用药易致蓄积中毒。,应用,铜绿假单胞菌引起的败血症、尿路和烧伤创面感染；G-杆菌引起的脑膜炎、败血症；口服用于肠道术前准备和消化道感染；局部用于创面等处感染。,不良反应,1.肾毒性常见且明显。损伤肾小管上皮 急性肾小管坏死、肾衰。 2. 神经毒性有轻、重表现。 3. 过敏反应 4. 肌注有局部疼痛，静注致静脉炎，可诱 发粒细胞减少和肝毒性。,16. 多粘菌素类仅对 作用强大，尤其 为 谱 剂 17. 多粘菌素类的抗菌机理： 18. 多粘菌素类的主要不良反应：,G-杆菌,绿脓杆菌,窄,杀菌,增加胞浆膜的通透性,肾毒性,