细菌耐药与合理用药,儿科,主要内容,细菌耐药 各类抗菌药物的作用特点 特殊用药 抗菌药物的PK/PD原理及其临床应用,1st Penicillin Patient Treated 第一例青霉素 耐药报导,肺炎链球菌耐药时间线,Year,Cipro FDA Approved (Bayer) First Levo US Resistant isolate Report, 4 yrs ,红霉素 发现 第一例红霉素 耐药报导,- 15 yrs -,- 24 yrs -,Antibiotic Resistance A Global Problem,MRSA,MBL,VISA,VRSA,PRP,ESBL,VRE,1961,1967,1983,1986,1988,1996,2002,All -lactams,Penicillin,3rd gen cephalosporin,Carbapenem,Vancomycin,Vancomycin and teicoplanin,Vancomycin and teicoplanin,Emergence Spread,革兰阴性杆菌,革兰阴性杆菌,肠杆菌科 非发酵菌群 弧菌科 其他,埃希菌属：大肠埃希氏菌 克雷伯菌属：肺炎克雷伯、产酸克雷伯 志贺菌属：痢疾、福氏、宋氏 沙门菌属：伤寒、副伤寒、鼠伤寒 枸橼酸菌属：弗劳地枸橼酸杆菌 肠杆菌属：阴沟、产气、聚团、杰高 沙雷菌属：粘质、液化、芳香 ,假单胞菌属：铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌 伯克菌属：洋葱、鼻疽、假鼻疽、皮氏 不动杆菌属：鲍曼、醋酸钙、溶血、洛菲 产碱杆菌属：粪产碱 窄食单胞菌属：嗜麦芽 黄色杆菌属：脑膜炎败血、短黄、芳香 ,临床关注的主要-内酰胺酶,超广谱-内酰胺酶 (ESBLs) 高产头孢菌素酶 (AmpC酶) 碳青霉烯类酶 (金属酶及2f组 -内酰胺酶),超广谱-内酰胺酶 (ESBLs) 的耐药特点,水解青霉素，一代、二代和三代头孢菌及单酰胺类（氨曲南）药物，产生ESBL的细菌对上述抗菌药物耐药。 对氨基糖苷类、喹诺酮类、磺胺类等多种抗菌药物往往也同时具有耐药性 四代头孢 ? 由质粒介导的2be类-内酰胺酶,质粒介导的耐药,以下情况提示产ESBLs菌感染,肠杆菌科细菌，尤其大肠、克雷伯菌 对一个或多个三代头孢敏感性下降 常伴有氨基糖苷、喹诺酮多重耐药 三代头孢用药史 对头孢呋新耐药 对碳青霉烯敏感 头霉素、部分酶抑制剂有效 三、四代头孢临床治疗效果不好,ESBL敏感报告,临床分离到大肠埃希菌或克雷伯菌属细菌，均应检测是否产ESBL，如确认为产ESBL菌株，不管体外药敏试验的结果如何，对所有头孢菌素和氨曲南均应报告耐药。对头霉素和碳青霉烯类按实际报告。,Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility TestingCLSI,ESBL菌株的治疗原则,1、当怀疑产ESBL时，不管体外敏感与 否，应避免使用头孢菌素。 2、第四代头孢菌素仍未能解决ESBL的 问题，原则上，用它们治疗产ESBL 菌株是不安全的。 3、可以用头霉菌素、碳青霉烯类、-内 酰胺酶抑制剂复方制剂。,ESBL菌株的治疗原则,针对ESBL特性和耐药特点，推荐使用 （1）碳青霉烯类抗菌药物，如亚胺培南/西司他丁 （2）头霉烯类抗菌药物，如头孢西丁、头孢美唑 （3）-内酰胺酶/酶抑制剂，如头孢哌酮/舒巴坦,产AmpC酶菌株的耐药特点,细菌一旦产生此类酶，临床上对所有青霉素类、头孢类（1-3代）、单酰胺类以及酶抑制剂复合抗生素耐药，而对碳青霉烯类和四代头孢较为敏感。,AmpC 治疗原则,避免用： 青霉素、1-3代头孢菌素和氨曲南、头霉素类、 -内酰胺/酶抑制剂 可以用： 碳青酶烯类抗生素（MEM，IMP） 第4代头孢菌素,碳青酶烯水解酶,能够水解碳青霉烯类抗菌药物内酰胺酶有3类： A类获得性碳青霉烯水解酶（2f群） OXA 23-27 金属酶,碳青霉烯类酶治疗原则,避免用： 青霉素、头孢菌素和所有的-内酰胺类 碳青酶烯类抗生素、-内酰胺/酶抑制剂 可以用： AK-氨基糖苷类抗生素 AK-FQ（CIP）,其他耐药机制,OMP通透性 外排泵 整合子、基因盒、转座子,铜绿假单胞菌的耐药性,耐药机制 外膜通透性降低 产生灭活酶或钝化酶 主动外排系统将抗菌药物泵出胞外 本菌对氨苄西林、安美汀、四环素、优力新、一、二代头孢菌素、头霉素、大环内酯类、磺胺等天然耐药 各种抗菌药物治疗铜绿假单胞菌所致感染过程中都可能发生耐药。,每种感染预备23个方案 例如： imipenem + amikacin pip/tazo + amikacin or cipro Etc,为什么联合应用抗生素 扩大抗菌谱 限制耐药产生,如何联合(革兰阴性菌)? b-lactam Amikacin 或 Ciprofloxacin,针对铜绿假单胞菌严重感染（多重耐药）,鲍曼不动杆菌的耐药特点及用药对策,鲍曼不动杆菌近年来已成为临床主要病原菌(排序第5位) 包括头孢他啶在内的第三代头孢菌素敏感率很低，不适应用于治疗此类菌的感染,除非有满意的药敏结果 耐药率低于50%的抗菌药物有阿米卡星、环丙沙星和头孢哌酮/舒巴坦钠等,可作为临床选用药物 亚胺培南仍高度敏感(91.67%),可作为严重感染的主要治疗药物,碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌 还剩下什么药？,粘菌素或多粘菌素B 舒巴坦 替加环素、米诺环素、多西环素,嗜麦芽窄食单孢菌,磺胺/四环素 + 头孢哌酮/舒巴坦、 头孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦、 替卡西林/克拉维酸、喹诺酮类,革兰阳性球菌,微球菌科 常见：葡萄球菌属 链球菌科 链球菌属 常见： 肠球菌属 粪肠/链球菌，屎肠/链球菌（VRE）,金葡菌 表葡菌（VRE） 溶血葡萄球菌（VRE） 柠檬色葡萄球菌,A群链球菌 化脓链球菌 B群链球菌 无乳链球菌 肺炎链球菌（PRSR） 草绿色链球菌、D群链球菌,甲氧西林(或苯唑西林)耐药葡萄球菌菌株（MRSA和MRSCN）感染的发生率增多 这与临床上各种留置导管和人工装置使用的增多有关 还出现了耐糖肽类抗生素 (万古霉素和壁霉素) 的肠球菌 尤其是耐万古霉素的屎肠球菌等 耐青霉素肺炎链球菌在许多国家和地区内传播,*耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA、MRSE）的含义： 对所有b-内酰胺类(青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类)抗生素耐药 对绝大多数的大环内酯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类也耐药 万古霉素和替考拉宁极少耐药,MRS的治疗（ MRSA和 MRSCN ）,治疗困难 旧药 万古霉素或去甲万古霉素利福平 或庆大霉素 喹诺酮类耐药性增加不推荐常规使用 替考拉宁 新药 利奈唑胺 达托霉素 替加环素,抗生素治疗无效情况的分析,出现耐药菌株 抗生素的剂量不够，局部组织的浓度不足 患者是复合性感染，抗生素所针对的细菌不是来自病灶 抗生素针对的细菌是来自于病灶但不是致病菌 病灶不易清除肺 病灶尚未引流，病灶不能充分引流，细菌不断发生耐药菌株或出现细菌的变迁。 真菌感染或其他特殊的微生物感染,抗菌药物的作用特点和注意事项,抗生素的作用机制,1.阻断细胞壁的合成 3. 损伤细胞浆膜影响通透性 如B内酰胺类、万古、 如多粘菌素、两性霉素和制 杆菌肽 霉菌素 5.阻断RNA 2阻断核糖体蛋白合成 DNA的合成 4.影响叶酸代谢 如氨基糖苷类、四环 喹诺酮类、利福平 如磺胺类、异菸肼、 素、红和氯霉素 阿糖腺苷、新生霉素、甲硝唑 乙胺丁醇, 常用抗菌药物的抗菌作用特点与注意事项 一、青霉素类 杀菌、低毒、价廉 1. 青霉素G、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素、青霉素V 溶血性链球菌 肺炎链球菌 草绿色链球菌 肠球菌 消化球菌 消化链球菌等,白喉、炭疽、破伤风、气性坏疽、鼠咬热、钩端螺旋体病、流脑、梅毒等,2. 耐酶青霉素 苯唑西林、氯唑西林、甲氧西林等 用于产青霉素酶的葡萄球菌感染 3. 广谱青霉素 药理特点 （1）氨苄西林、阿莫西林 对革兰阳性球菌：上述各类链球菌 部分革兰阴性杆菌： 流感杆菌 沙门菌属 大肠埃希菌（耐药株85%）,（2）哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、替卡西林 铜绿假单胞菌 肠杆菌科细菌 革兰阳性球菌,注意事项,询问过敏史及做青霉素皮试 发生过敏性休克就地抢救 大剂量可引起青霉素脑病 不作鞘内注射 青霉素钾盐不可快速静注,青霉素类,二、头孢菌素类 第一代头孢菌素 品种：头孢唑啉、头孢拉定、头孢氨苄、头孢羟氨苄等 药理特点：1. 对革兰阳性球菌（除外MRS、肠球菌） 有良好作用，如MSS、溶血性链球菌、 肺炎链球菌； 2. 对革兰阴性杆菌作用差,3. 头孢唑林常用于预防手术切口感染； 4. 对-内酰胺酶不稳定； 5. 不能透过血脑屏障； 6. 有一定肾毒性。,第一代头孢菌素,第二代头孢菌素 品种：头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛、头孢丙烯等 药理特点：1. 对革兰阳性球菌不如第一代； 2. 对肠杆菌科细菌优于第一代，逊于第三代 3. 对-内酰胺酶稳定性增加； 4. 头孢呋辛透过血脑屏障，治疗化脓性脑膜炎 5. 用于预防手术切口感染 6. 肾毒性低。 7. 对厌氧菌有一定作用。,第二代头孢菌素,第三代头孢菌素 品种：头孢他啶、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢地嗪等 药理特点：1. 对革兰阳性球菌作用较第一代头孢弱； 2. 对革兰阴性杆菌（肠杆菌科与非发酵菌）作用强大； 3. 头孢他啶、头孢哌酮对铜绿假单胞菌有良好作用；小剂量头孢曲松可用于淋病的治疗。 4. 对-内酰胺酶稳定； 5. 部分透过血脑屏障； 6. 肾功能正常的很少引起肾功能的改变。对于肾功能不正常的病人 应根据肌酐清除率调整剂量。,第三代头孢菌素,第四代头孢菌素 品种：头孢吡肟、头孢匹罗 药理特点：1. 抗菌谱和适应症同第三代头孢； 2. 对肠杆菌科中的肠杆菌属、枸橼酸杆菌 属、沙雷菌属及不动杆菌属的作用增强； 3. 对超广谱酶（ESBLs）仍不稳定； 4. 可透过血脑屏障（头孢匹罗）,注意事项,1.有过敏史及青霉素过敏性休克史禁用； 2.本类药从肾脏排泄，肾功能不全调整剂量； 3.氨基糖苷类和第一代合用可能加重肾损害； 4. 头孢哌酮可导致低凝血酶原血症，用维生素K预防出血。,三、其他内酰胺类 头霉素类 品种：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦等 药理特点： 1. 抗菌谱与抗菌作用与第二代头孢同； 2. 对肠杆菌科ESBLs株有效、对AmpC株无效； 3. 对厌氧菌（包括脆弱类杆菌）有效； 4. 对铜绿假单胞菌耐药； 5. 适宜于外科，妇产科手术预防用药。,碳青霉烯类 品种：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南，厄他培南等 药理特点：1. 抗菌谱极广：对革兰阳性菌、革兰阴性菌、 厌氧菌均有较强作用。 2. 对产ESBLs株及持续高产AMPC酶株有效； 适应证：1. 多种耐药革兰阴性杆菌感染； 2. 需氧和厌氧混合感染； 3. 病原菌未明的免疫缺陷者感染。,注意事项,不用于治疗轻症感染和预防性用药； 亚胺培南不适用于中枢神经系统感染。,单环-内酰胺类 品种：氨曲南