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多发性硬化,首都医科大学宣武医院神经内科 董会卿,一、定义,多发性硬化(multiple sclerosis,MS)是一种由自身免疫功能异常而引起慢性疾病。病理上以中枢神经系统多处白质的炎症、脱髓鞘和胶质瘢痕(硬化)为特征。临床上病程变化不定,从良性的、几乎无症状到快速进展并且残疾。大多数病人以缓解复发为特征。最初复发的恢复几乎是完全性,但接下来逐渐出现神经功能残疾。因此,病变在空间上和时间上都是多发的。,二、发病率和流行病学,发病年龄:最早3岁,最大67岁;高峰在2030岁,极少始于10岁之前和60岁以后。 男女之比:1:1.43.1。 地理分布:南半球和北半球随纬度增加发病频度均增加,但纬度在65度以上的地区趋于下降。 人种:白种人风险性最高。 Faroe岛:发生流行。 患病率:英国患病率在90200/10万,德国为63/10万,美国在45200/10万,澳大利亚在1174/10万,日本在0.910/万,印度0.21.3/10万,科威特1986年为8.3/10万,2003年为2530/10万。,三、病因和发病机制,病因不清 遗传易感性:白人易感性最高。 自身免疫:以T细胞免疫为主的自身免疫功能异常。 病毒感染:动物中为Theiler病毒;人类中疱疹病毒6(HHV-6),EB病毒(EBV) ,嗜人T细胞病毒I型。 其他因素:雌激素、尿酸、血脂等。,四、病理,病灶中髓鞘不同程度的破坏。 神经原损伤程度较小。 胶质细胞增生(硬化)。 少数病灶损害严重时累及基质而形成囊腔。 疾病后期可出现脑或脊髓的萎缩。 病变区与周围正常组织界限分明的特征。,五、临床症状和体征,常见的症状和体征。 相关的症状和体征。 极少相关的症状和体征。 症状和体征的易消失性。 发作、复发和缓解的定义。 临床类型 特征性的体征。,常见的症状和体征,运动:肌无力、痉挛状态、反射(反射亢进、病理征、腹壁反射消失) 感觉:震动觉/位置觉障碍、痛觉温觉或触觉障碍、疼痛、Lhermitte征。 小脑:共济失调(肢体/步态/躯干)、震颤、眼震(脑干或小脑)、构音障碍、Charcot三联征(构音障碍、震颤、失调步态) 颅神经/脑干:视觉受累、眼球运动障碍、第V/VII/VIII颅神经损害、球麻痹、眩晕。,自主神经:膀胱功能障碍、直肠功能障碍、性功能障碍、其他(出汗和血管功能障碍) 高级皮层功能障碍:抑郁、欣快、认知异常 混杂因素:疲劳,相关的症状和体征,癫痫发作 头痛 三叉神经痛 发作性瘙痒 舞蹈症/手足徐动症 肌阵挛 半侧面肌痉挛,限局性肌张力障碍 周围神经损害 不宁腿 歇斯底里,极少相关的症状和体征,失语 嗅觉丧失 呃逆 耳聋 Horner征,心律失常 急性肺水肿 丘脑下部功能障碍 发作性睡病,症状和体征的易消失性,常见于视觉症状或感觉症状,可能仅持续数秒钟或数小时。感觉症状的游走性。 由于这些症状的短暂性和奇异性,在更明显的症状出现之前,常被认为是癔病的发作。,发作、复发和缓解的定义,发作:某一症状或体征必须持续24h或 以上; 复发(两次发作间期的时间确定):从一次发作开始计算到另一次发作开始必须大于或等于30d。 缓解:目前临床上对缓解的持续时间很难达成一致性。,临床类型,复发缓解型(relapsing-remitting MS, RRMS):临床呈急性发作,在数天或数周(治疗或非治疗后)后病情趋于缓解,临床神经功能几乎完全恢复。 继发进展型(secondary progressive MS, SPMS):常在RRMS的基础上,每次发作后临床神经功能不能完全恢复,神经功能呈阶梯样减退。 原发进展型(primary progressive MS, PPMS):临床发病后病情呈进行性发展,神经功能进行性减退。 进展复发型(progressive-relapsing MS, PRMS):在病情进行性发展的基础上,患者仍有发作。此类型相对较少。,特征性的体征,核间性眼肌麻痹 Lhermitte征,六、实验室检查,MRI、脑脊液免疫学检查及诱发电位仅作为确定诊断补充依据。 尤其是MRI在诊断MS患者能够提供客观的独特的敏感性和病理解剖改变。其次是脑脊液检查反应炎症和免疫学改变。诱发电位(VEP)提供了损害的改变。,MRI,成像方法:T1、T2、FLAIR、DW、DTI、MR波谱分析。 强化病灶:活动病灶的表现 90%的患者可见到典型的T2像异常 空间或时间多发的诊断标准,MRI空间多发的诊断标准,、至少有1个强化病灶或有9个T2高信号病灶。 、小脑幕下至少有1个病灶。 、皮质下弓状纤维处至少有1个病灶。 、脑室周围至少有3个病灶。 以上每1个病灶至少要大于3mm以上。在以上4条标准中必需同时满足3条或以上时,才能符合MRI空间多发的诊断标准。,MRI时间上复发的诊断标准,、在临床起病后3个月或3个月以上,第1次检查MRI显示仍有病灶强化者,考虑时间上复发。如果MRI没有强化病灶,3个月后再次进行MRI检查,显示有新发的T2病灶或新的强化病灶时,仍符合时间上的复发。 、临床起病后3个月内首次检查MRI,但起病后3个月或3个月以上行再次的MRI检查显示有新的病灶强化者,考虑复发。如果MRI没有强化病灶,3个月后再次进行MRI检查,显示有新发的T2病灶或新的强化病灶时,仍符合时间上的复发。 以上2条标准中满足任何1条时,即符合MRI时间上复发缓解的诊断标准。,CSF,蛋白:正常或50%的患者中轻度增高 葡萄糖:正常 淋巴细胞:66%的患者正常,余520个/dl IgG:大约70%升高 IgG合成增加: 90%患者为3.3mg/dl 高IgG指数:90%的患者为0.7 IgG寡克隆带:见于90%患者 MBP:正常小于1ng/Ml,80%的患者升高,诱发电位(EP),VEP:85%确诊和58%疑诊为MS的患者异常,双眼P100潜伏期异常 BAEP:检测桥脑病变,67%确诊和41%疑诊为MS的患者异常 SEP:77%确诊和67%疑诊为MS的患者异常,七、诊断标准,2000年7月(伦敦)多发性硬化国际协作组,在参考Poser的诊断标准上,结合近年来临床诊断多发性硬化的研究进展,制定了新的临床诊断标准(McDonald标准),第一种临床相,有2次或2次以上发作;临床表明有2个或2个以上系统的损害。,不需辅助资料,第二种临床相,有2次或2次以上发作;临床表明有1个系统损害,MRI符合空间多发的标准 或MRI提示有2个或2个以上病灶同时CSF有OB或IgG指数增高 或经随访后提示有与新病灶相关的发作;,第三种临床相,有1次发作;临床表明有2个或2个以上系统损害,MRI符合空间多发的标准; 或临床提示有第2次发作;,第四种临床相,有1次发作;临床表明有1个系统损害(单发综合征),MRI符合空间多发的标准;或MRI提示有2个或2个以上病灶,同时 CSF有OB或IgG指数增高;同时伴有MRI时间复发标准;或临床提示有第2次发作;,第五种临床相,临床有缓慢进展的神经功能异常(提示MS),CSF有OB或IgG指数增高, 同时MRI提示空间上有:1) 脑内有9个或以上的T2病灶;或2)脊髓内有2个或2个以上病灶;或3)脑内有48个病灶加上1个脊髓病灶;或4)VEP异常加上脑内48个病灶;或小于4个病灶但有1个脊髓病灶;同时MRI符合时间上复发的标准,持续进展1年以上;,八、鉴别诊断,急性播散性脑脊髓炎 Lyme病 HIV相关性脊髓病 HTLV-1脊髓病 神经梅毒 PML SLE 结节性多发动脉炎 干燥综合征,白塞病 类肉瘤病 副肿瘤综合征 亚急性联合变性 中枢神经系统淋巴瘤 肾上腺脑白质营养不良 Arnold-Chiari畸形 遗传性痉挛性截瘫 其他因素:卒中、病毒性脑炎、颈椎病、肿瘤等,九、病程与预后,临床病程变化不定 良性MS患者仅占10% 原发进展型占5% 85%为SPMS,此类患者在疾病初期常为RRMS 目前仍无可靠的预后指标 发病10年后使70%的患者不能从事全日制工作 MS本身极少引起死亡。死因常为并发症如误吸、肺炎、褥疮、泌尿系感染、自杀等 由于治疗和护理的进展,平均生存时间已从发病后25年提高到35年,十、MS的变异型,Marburg变异型:严重致残,在发病后一年内死亡。 Devic变异型:视神经脊髓综合征 Schilder病:是儿童期的暴发性MS Balo同心圆硬化:常发生在儿童期 亚急性播散性脑脊髓炎,十一、治疗,为神经内科医师提出了一个大的挑战 急性期治疗 缓解期治疗 对症治疗 治疗中存在的问题 治疗的基本原则 APBSCT治疗,急性期治疗,肾上腺皮质激素: 甲基强的松龙:剂量为1g/d,IV,连续57天, 接下口服强的松并按计划逐渐减量,典型的减量方案如下:强的松80mg/d,持续4天,然后继以每天60mg、 40mg、 20mg、 10mg、 5mg各4天;然后5mg隔日服用,连续4次。减量计划是武断的,通常是凭经验来考虑的。 地塞米松:20mg/d,IV,68天,其后每隔45 天减量5mg/d,总疗程23周,减至5mg/d, 35天;后改用强的松30mg/d,口服,依据病情给予维持量。 ACTH:疗效差;目前主要用与预防肾上腺萎缩治疗 强的松:80mg/d,口服,68天,每周递1020mg/d,总疗程46周,依据病情减量,常用维持量为10mg/d。,大剂量丙种球蛋白治疗:疗效报道不一,费用较高。免疫球蛋白0.4g/kgday, 连续应用5天(总量为12g/kg),静脉点滴。 原发进展型:米托蒽醌(Mitoxantrone)7.515mg,每周一次口服。 大剂量环磷酰胺(HDC)治疗:每日50200mg/Kg/day,疗程4天。 FINGOLIMOD(FTY720):由一种真菌中药提取的一种新的强有力的免疫抑制剂,在结构上与鞘氨醇类似,可抑制异体的混合淋巴细胞反应以及异体反应性细胞毒性T淋巴细胞生成。临床主要应用于肾移植患者,最近有报道应用于RRMS患者,剂量1.255mg/日,口服。,缓解期治疗,免疫抑制剂: 硫唑嘌呤(Imuran):12mg/kg 环磷酰胺:每日100200mg 环孢素A:每日25mg -干扰素: -1b干扰素(Betaseron):每次0.250mg,膈日皮下注射 -1a干扰素(Avonex):每次30g,每周一次,IM -1a干扰素(Rebif):每次22g或44g,每周3次,皮下注射 氨基酸聚合物(Glatiramer acetate,GA):Copaxone或copolymer-I,每日一次,皮下注射,对症治疗,强直性痉挛:Baclofen 10mg/片 痛性痉挛:Tegretol、卡马西平、苯托英那 尿急、尿失禁:托特罗定(Detrol) 疲劳:金刚烷胺 抑郁:SSRI类 高压氧、血浆置换、针灸等,人单克隆抗体(MAbs),一种高选择性的阻止靶细胞表面特异性分子的抗体。从1975年应用于临床。 作用特点:1 Binding 2 Blocking 3 Signaling 免疫机制:1 Complememt-dependent cytotoxicity(CDC) 2 Antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) 3 Phagocytosis,分类,Natalizumab(tysabri; anti-VLA-4AB): FDA批准上市,标准剂量300mg/次/月,用于RRMS患者的AFFIRM试验,观察2年,降低致残42%,降低复发率68%,减少CEL (强化病灶)92%。与-1a干扰素合用的SENTINEL试验,观察2年,降低致残24%,降低复发率55%,减少CEL (强化病灶)89%。 Alemtuzumab (CAMPATH-1H, ANTI-CD52AB): 作用迅速内,持续时间长月,首次剂量20mg/日,连用5天,静脉点滴,12-18个月后追加20mg/日,
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