ARB在慢性肾脏病中的应用,ARB在慢性肾脏病中的应用,CKD(慢性肾衰竭)的定义 CKD的主要特点 RAS抑制剂治疗CKD的机理 ARB与肾脏保护的循证证据 ARB在CKD的应用指征,CKD的定义,CKD（ Chronic Kidney Disease） 肾损害3个月，伴/不伴GFR的降低，表现为下列之一 有病理异常 或有肾损害的指标，包括血、尿检查异常，或影像学检查异常 GFR(肾小球滤过率 )60ml/min/1.73m2 3个月，有或无肾损害,K/DOQI（Kidney Disease Outcome Quality Initiative） ：American Journal of Kidney Diseases, February 2002,CKD的主要特点,CKD的主要特点,蛋白尿是影响CKD预后的重要因素 CKD常伴有高血压，甚至是严重的高血压 上述因素是加重肾功能损害最主要因素 保护肾功能，延缓肾衰竭进展是治疗的最终目标,2007 ESH/ESC 高血压指南 明确将心血管疾病和肾脏疾病定义为极高危险因素,影响慢性肾脏病进展的因素,血液动力学因素 系统高血压 肾小球内压,血液成份不正常 高血糖 高血脂 高尿酸,细胞成份 固有细胞 浸润细胞,细胞生长因子 TGF CTGF,血管活性物质 RAS ET,蛋白尿,遗传易感性,A诱导肾损害机制,增高系统血压 增加出球小动脉收缩,肾小球内压,增加肾小球滤过膜通透性,刺激肾脏局部细胞产生有关因子,血管活性物质(AII、ET、激肽、前列腺素) 细胞/生长因子(TGF、CTGF、PDGF) 趋化/粘附因子(OPN、MCP-1、ICAM) 核转录因子(NF-b) 凝血/纤溶因子(PAI-1、tPA),增加尿蛋白,肾小球硬化 肾间质纤维化,增加肾小管NH3产生,增加醛固酮、Na重吸收,增加肾脏细胞凋亡,产生超氧阴离子、氧化LDL、NO 内皮细胞超氧化物歧化酶,内皮细胞功能损伤,蛋白尿是肾功能恶化的重要危险因素,慢性肾小球疾病时蛋白尿越严重，GFR进行性减退的危险越大（蛋白尿呈高度选择性的微小病变例外）,对AIPRI实验资料的再次分析,基础蛋白尿每升高1g/d ，达到初级终点的相对危险性增加39% 随访时的蛋白尿每升高1g/d，达到初级终点的相对危险性增加35% Locatelli F et al. JASN 2002，13（s3）：s196,肾小球对大分子的渗透性,近端肾小管对蛋白的过度重吸收,蛋白降解产物胞内蓄积,基因激活 化学因子和细胞因子,成纤维细胞和细胞外基质增生,发生纤维化和肾萎缩,Remuzzi et al. Kidney Int 1997;51:215,蛋白尿与肾病进展,肾小球疾病GFR降低与基线蛋白尿的关系,Amn Intern Med 1995;123:754,Role of Proteinuria: Clinical Data,大量临床研究证明，不管是糖尿病肾病还是非糖尿病肾损害，尿蛋白量与GFR下降呈正相关 一项大型的追踪20年的观察发现，尿蛋白阳性是ESRD和全因死亡的独立危险因素 一项为期8年的追踪观察发现，尿蛋白增加与肾脏疾病死亡和心血管疾病死亡密切相关,蛋白尿是CKD重要的临床表现和预后指标之一,微量蛋白尿的定义,蛋白尿,比值比,冠心病的比值比,微量蛋白尿,糖尿病或胰岛素抵抗,高血压治疗,目前或曾经吸烟,体重指数 (10 kg/m2),收缩压,男性,年龄 (10岁),舒张压,Yudkin et al. Lancet 1988;2:5303,微量蛋白尿作为非糖尿病受试者血管疾病的预测因子,1 5 10 15 20,Wachtell et al. J Hypertens 2002;20:40512,LIFE 试验, 8,029 名高血压受试者 伴LV肥大,平均年龄66岁,蛋白尿和心血管疾病,患病率 (%),40 30 20 10 0,糖尿病 脑血管疾病 外周血管疾病 冠状血管疾病,正常蛋白尿 微量蛋白尿 (白蛋白/肌酐 3.5 mg/mmol) 大量蛋白尿 (白蛋白/肌酐 35 mg/mmol),LIFE 试验中 依不同时间蛋白尿为综合终点(心血管性原因死亡，非致死性中风和心梗)分层,Ibsen et al. Hypertension 2005;45:198202,到达终点比率 (%),24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0,月份,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66,3 mg/mmoL (n=2,435, 1,708, 1,760) 13 mg/mmoL (n=2,219, 1,827, 1,946) 0.51 mg/mmoL (n=1,591, 1,587, 1,814) 0.5 mg/mmoL (n=1,961, 3,385, 2,458),减少蛋白尿延缓GFR降低,MDRD Study 治疗蛋白尿（降压和低蛋白饮食）4个月时，尿蛋白每减少 1.0g/d，随后GFR的降低减少 1.0 ml/min/y REIN Study ACEI治疗3个月时，尿蛋白每减少 1.0g/d，随后GFR的降低减少 2.0 ml/min/y,高血压,是ESRD的强预测因子和独立危险因素 MDRD研究中，血压目标值越低，肾功能进展越慢 : 尿蛋白1 g/24h者，MAP 92 mmHg组较 107 mmHg组，有更好的肾功能保护作用 REIN study 中163例进展性慢性肾脏病患者，收缩压和清晨血压是疾病预后最可靠的预测因子,慢性肾病进展的各种途径及其作用,各种原因的肾病,全身高血压,功能性肾单位减少,肾切除,老年,出生时体重低,慢性肾血管扩张 （入球小动脉）,糖尿病 高蛋白 饮食,肾小球内高压,内皮细胞损伤 释放血管活性 物质、生长因子和 细胞因子 活化凝血和血小板 诱生因子PDF,系膜细胞损伤 大分子物质堆积 释放生长因子 清除缺陷 收缩缺陷,上皮细胞损伤 通透选择性降低 蛋白尿 小管细胞蛋白堆积 小管间质炎症反应,肾小球肾炎 微血栓,GBM增厚 系膜细胞增殖 系膜扩张 系膜溶解,小管间质纤维化,肾小球硬化,Semin Nephrol 2004,24:141,基线收缩压是ESRD的强预测因子,Blood Pressure and Renal Function,Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.,Mean Arterial Pressure (mm Hg),GFR Decline (mL/min/year),Results of studies 3 years in patients with type 2 diabetic nephropathy.,-10,RAS抑制剂治疗CKD的机理,完整肾单位学说（Bricker）,因疾病或手术丧失肾单位后，余下的肾单位发生适应性生理反应，以代偿丧失的功能，代偿反应需完整的球管平衡，为此，Bricker提出了完整肾单位学说。当肾单位受到损害或丧失后，肾功能的维持是靠完整肾单位的过度工作，而不是靠功能减退的肾单位共同支撑。,共同途径理论（Brenner）,不论肾脏的原发病为何，慢性肾脏病进展到一定阶段后均通过共同途径发展到ESRD。当部分肾单位丧失后，存活肾单位产生适应性反应，开始时增加SNGFR，久之导致肾小球硬化和肾小管萎缩。肾单位进一步丧失，形成恶性循环。其中最重要的中间介质是A、ET和TGF-,血管紧张素原,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 门冬精缬酪异亮组脯苯丙组亮亮缬酪丝,氨基肽酶,内肽酶,转化酶,肾素,AII（8肽）,AI（10肽）,血管紧张素的生成和转化,血管紧张素II的生成途径,AT1 和AT2受体的作用,血管紧张素II在肾脏疾病事件链中起到重要作用,Ang II,高血压,肾小球内压,压力依赖性途径,细胞因子 细胞外基质(ECM),直接损伤肾脏,非压力依赖性途径,RAS抑制剂的肾脏保护机制,血流动力学效应 改善肾小球内“三高”（高压、高灌注、高滤过） 从血管阻力、血容量两方面有效降低系统高血压，系统血压降低即能间接改善肾小球内的“三高”； 扩张肾小球出、入球小动脉，且扩出扩入，能直接使肾小球内的“三高”降低； 非血流动力学效应 改善肾小球滤过膜选择通透性及减少肾小球内细胞外基质蓄积 血管紧张素II能使肾小球滤过膜上的小孔变大； 血管紧张素II能刺激肾小球细胞增加细胞外基质并减少细胞外基质的降解；,ACEI在血管紧张素II以外的两条重要途径,RAAS Ang-(1-7)，Ang-(2-10) KKS 缓激肽（BK）,Ang-(1-7)的代谢途径,肽链内切酶,ACE,Ang I (10肽),Ang（17）,Ang（17）,Ang（15）,来源：,降解：,Ang-(1-7),血管紧张素家族的重要成员 RAS系统中重要的七肽生物活性组分 通过特异受体介导其作用 作用不被AT1和AT2受体拮抗剂抑制 特异性受体拮抗剂：D-AlaAng-(1-7) 特异性受体： AT（1-7）受体,Ang-(1-7)对组织、器官的保护作用,增加一氧化氮的释放 增加前列腺素 PGE2 和PGI2的释放 生理作用: 血管扩张，降血压，抑制血管 平滑肌增殖，调节水、钠平衡 血小板聚集,通过Ang(1-7)受体,激肽释放酶激肽系统 (KallikreinKinin System，KKS),耐受性：ARB优于ACEI,ARB vs ACEI,RAAS充分完全的抑制 增强AT2亚型的作用 安慰剂样的耐受性 NK Hollenberg, PS Sever J of the RAAS 1:5,2000,ARB的肾脏保护优势,与ACEI相比： 抑制旁路产生的血管紧张素II的有害作用 AT1被阻断后，血管紧张素II将可以更多地与AT2受体结合发挥有益的效应，舒张血管。因此，ARB不会导致肾小球内压力骤然下降，肾小球滤过压得以维持。 不会产生ACEI导致的咳嗽 致SCr异常增高的不良反应轻 致血钾升高的不良反应轻 保护心血管系统,入球动脉,出球动脉,以AT2为主,以AT1为主,ARB与肾脏保护的循证证据,ARB与肾脏保护的循证证据,糖尿病肾病 MARVEL、RENAAL、IDENT 、 DETAIL研究 蛋白尿/微量蛋白尿 IRMA-II、DROP、SMART研究 IgA肾病 HKVIN研究,ARBs肾保护作用: DETAIL, IRMA 2, IDNT ,RENAAL试验GFR比较,RENAAL*,GFR 下降 (ml/min/1.73m2/year),IDNT,DETAIL,* Median Mean,Parving et al. N Engl J Med 2001;345:870878; Brenner et al. N Engl J Med 2001;345:861869 Lewis et al. N Engl J Med 2001;345:851860; Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:19521961,IRMA2,3.4 年,2 年,2.6 年,5 年,ARB：独立于降压的抗蛋白尿作用,Viberti et al. Circulation 2002;106:672678.,微量白蛋白尿和2型糖尿病患者的白蛋白