Pharmacology of Peripheral Nervous Systems,外周神经系统药理,CHAPTER TWO,Drugs acting on the efferent nervous system,Section 1,概述 一、传出神经的解剖特征和分类 Classification according to anatomy: 植物神经系统（vegetative nervous system): 又称自主神经系统（autonomic nervous system) 又分为交感神经和副交感神经两类。中途更换神经元，有节前神经纤维和节后纤维之分。主要支配心肌、平滑肌和腺体等效应器的活动。 节前纤维 节后纤维 植物神经 神经节 效应器（effector） 运动神经（motor nerve)中途不更换神经元。支配骨骼肌的运动。,神经元结构与连接,分类 胆碱能神经：能合成乙酰胆碱（acetylcholine，Ach），神经兴奋时末梢释放Ach。 1.全部交感神经和副交感神经的节前纤维； 2. 运动神经； 3.全部副交感神经的节后纤维； 4.极少数交感神经节后纤维：汗腺的分泌神经、 骨骼肌血管舒张神经。,去甲肾上腺素能神经：能合成去甲肾上腺素（noradrenaline，NA；或norepinephrine，NE），神经兴 奋时末梢释放NA。此类神经包括几乎全部的交感神经节后 纤维。,二、传出神经突触的 超微结构与化学传递 1.传出神经突触的超微结构 突触（synapse）：指神经元之间或神经元与效应细胞之间的功能接触点。是信息传递的特殊结构，由于大多数突触信息的传递是通过神经递质（transmitter）介导的，所以也称化学传递。 囊泡（vesicle）：位于神经纤维靠近突触前膜处 膨体（varicosity ）：神经纤维的连续膨胀部分,2.突触的化学传递 神经冲动神经末梢释放递质（transmitter） 突触（synapse）下一级神经元或效应器的受体（receptor）生物效应。,三、传出神经递质和受体 递质 乙酰胆碱：acetylcholine，Ach 去甲肾上腺素：noradrenaline，NA；或norepinephrine，NE,递质的发现,1921，Loewi的双蛙心实验 在20世纪初，神经和肌肉间信息的传递是个争论的问题。药理学教授Loewi猜想，迷走神经在受电刺激时，它的神经末梢会放出一种迷走物质，这种物质又作用到心肌上，产生收缩减弱的效果。 Loewi在一个夜间突然想到并立即起床到实验室做了这样的实验，结果证实了他自己的设想。这就是著名的蛙心实验，这个实验为发现神经冲动的化学传递提供了关键的证据。 12年后，英国人 Dale和他的合作者证明了Loewi所发现的迷走物质就是乙酰胆碱. Loewi与Dale共同获得了1936年的诺贝尔生理学及医学奖。 在Loewi的工作中，实验本身是简单的，巧妙在于思路：首先是抓住了当时前沿的重大科学问题(神经肌肉兴奋传递)，再联系到已知的事实(迷走神经抑制心脏收缩)，产生猜想(迷走物质的释放)，作出估计(迷走物质替代迷走神经抑制第二个蛙心)，从而作出了实验的设计，终于获得了重大的科学发现。,（1）合成与贮存,（2）递质的释放 胞裂外排：神经冲动到达末梢产生去极化，细胞膜通透性改变，钙离子内流进入神经末梢，促进囊泡与突触前膜相融合，并形成裂孔，通过裂孔将囊泡内容物排入突出间隙。,（3）递质作用的 消除 Ach：主要是被突触部位的胆碱酯酶水解。 NA： 再摄取：约有7590%被再摄取入神经末梢。 主动转运系统（胺泵，amine pump）-摄取1(储存型) 酶破坏：单胺氧化酶（MAO）、儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）-摄取2 (代谢型),2.受体 胆碱能受体 M-胆碱受体：毒蕈碱型胆碱受体。位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上。产生的效应为毒蕈碱样作用（M样作用）。又分为M1 、M2、M3受体亚型。阿托品能选择性阻断M受体。,N-胆碱受体：烟碱型胆碱受体。产生的效应为烟碱样作用（N样作用）。位于神经节和骨骼肌细胞膜上。可分为N1受体（神经元型）和N2受体（肌肉型）。N1受体可被六烃季铵阻断，N2（骨骼肌细胞膜上）受体能被筒箭毒碱阻断。,肾上腺素受体 -（肾上腺素）受体：又分为1受体（突触后膜上）和2 受体（突触前膜上）。血管平滑肌突触后膜上的1和2受体有共存现象。 -（肾上腺素）受体：又分为1和2受体。1受体主要分布于心脏，2受体主要在支气管、血管平滑肌细胞膜上。,四、传出神经的基本生理功能及效应产生的生化过程 1. 传出神经的基本生理功能 机体内多数器官受去甲肾上腺素能神经和胆碱能神经双重支配。,去甲肾上腺素能神经兴奋时： 心脏兴奋，心跳加快，皮肤黏膜与内脏血管收缩，血压上升，支气管和胃肠道平滑肌舒张，瞳孔扩大。这些效应相当于递质NA的作用。 这些生理功能的改变有利于机体机能活动增强和对环境应激反应的需要。,Fight or flight,胆碱能神经节后纤维兴奋时：心跳弛缓，血管扩张，血压下降，支气管和胃肠平滑肌收缩，瞳孔缩小。 节前纤维兴奋时，可引起神经节兴奋与肾上腺髓质分泌增加。 整体上看，两类神经功能相互拮抗但并不对立，而是在中 枢神经系统调节下，使它们的功能既是对立，又是统一， 只有在辨证的对立和统一中，才能使机体的生理机能更好 的适应内外环境的变化需要，维持正常的生理状态。,Rest and digest,2. 传出神经受体兴奋产生效应的生化过程 受体效应偶联（receptor-effect coupling）：神经递质或激动剂与相应受体结合后，触发一系列生物化学过程，最终导致某些生理效应的产生。,膜表面受体主要有三类： 离子通道型受体（ion-channel-linked receptor）； 递质或激动剂与受体相互作用可使受体操纵性离子通道（receptor-operated channel）开放，改变膜电位，产生效应。 G蛋白耦联型受体（G-protein-linked receptor）； 酶耦联的受体（enzyme-linked receptor）。,三类膜表面受体,乙酰胆碱受体的三种构象,五、传出神经药物作用的基本原理 1.直接作用于受体 结合后能激动受体，产生与递质相似作用的药物拟似药或激动药（agonist） 结合后不激动受体，而且妨碍递质与受体结合，产生与递质相反的作用的药物拮抗药（antagonist drugs）或阻断药（blocking drugs）,2.影响递质 (1)影响递质生物合成： (2)影响递质的生物转化： 抗胆碱酯酶药抑制胆碱酯酶的活性增加Ach量产生拟胆碱的作用。 NA主要消除方式为再摄取，酶（MAO和COMT）的降解为次要方式，因此酶的抑制药实际意义不大。,（3）影响递质的转运与贮存： 通过促进递质的释放而发挥拟似递质作用的药物，如麻黄碱（促进NA释放），氨甲酰胆碱（促进Ach释放） 通过影响递质在神经末梢部位的贮存而发挥作用。如利血平(抑制NA能神经末梢囊泡的再摄取),六传出神经药物分类,拟似药 受体激动药 完全拟胆碱药-M、N -氨甲酰胆碱 节后拟胆碱药 -M -毛果芸香碱 神经节兴奋药- N -烟碱 抗胆碱酯酶药 -新斯的明 直接拟似药 、 -肾上腺素 -去甲肾上腺素 -异丙肾上腺素 间接拟似药-麻黄碱,拟肾上腺素药,拟胆碱药,拮抗药 M受体阻断药-阿托品 NI-六甲双铵 N2-琥珀酰胆碱 胆碱酯酶复活剂 碘解磷定 抗肾上腺素受体药 受体阻断药-酚妥拉明 -普萘洛尔 肾上腺素能神经阻断药-利血平,抗胆碱药,抗肾上腺素药, 拟肾上腺素药(adrenoceptor agonists)能与肾上腺素受体结合，并激动受体，产生与肾上腺素相似的药理作用。 拟肾上腺素药依据对不同肾上腺素受体选择性可分为受体激动药、受体与受体激动药、受体激动药三类。,去甲肾上腺素Noradrenaline, Norepinephrine,NA 药理作用 l.血管 使血管尤其是小动脉和小静脉几乎全部收缩。其中皮肤黏膜处血管收缩最明显。 2.心脏 使心肌收缩力加强，心率加快，传导加速，心搏出量增加。整体情况下由于血压升高，反射的兴奋迷走神经的作用呈现心率减慢。 3.血压 有较强的升压作用。小剂量，脉压差加大。较大剂量，脉压变小。 4.其他 对代谢的作用较弱。大剂量时血糖升高。,应用 神经源性休克、药物中毒等引起的休克治疗。现主张去甲肾上腺素与a受体阻断药酚妥拉明合用可适当短期应用本品以提高血压增加心、脑及其他重要器官血液供应。, 、抗肾上腺素药 抗肾上腺素药(antiadrenergic drugs)又称肾上腺素受体阻断药。此类药能与肾上腺素受体结合，阻碍去甲肾上腺素能神经递质或外源性拟肾上腺素药与受体结合，从而产生抗肾上腺素作用。抗肾上腺素药可以分为：肾上腺素受体阻断药；肾上腺素受体阻断药。,酚妥拉明（Phentolamine,Rigitine） 作用与应用 酚妥拉明与受体结合力弱，作用时间短暂，属于短效类受体阻断药。 由于本品对1受体的阻断作用加之对血管的直接扩张效应，表现出血管舒张，血压下降。同时亦出现心脏收缩力增强, 心率加快，心输出量增加的心脏兴奋效应。 主要用于犬休克治疗。,、拟胆碱药 Cholinergic or Parasympathomimetic agents pr,smp,mmetk 定义：一类作用与递质Ach相似的药物。 分类：根据作用机制不同分为直接作用于胆碱受体的胆碱受体激动药和发挥间接作用的抗胆碱酯酶药。,胆碱受体激动药（cholinoceptor agonist）：直接作用于胆碱受体产生与Ach相似作用的药物 M、N胆碱受体激动剂：完全拟胆碱药。Ach、 氨甲酰胆碱。 M胆碱受体激动药：毛果芸香碱。 N胆碱受体激动药：烟碱,完全拟胆碱药： 氨甲酰胆碱（Carbachol , Carbamylcholine) 拟胆碱类作用最强的一种。作用强且持久。对心血管系统作用较弱；对胃肠、膀胱、子宫等平滑肌器官作用强。 小剂量促进消化液分泌，加强胃肠收缩，促进内容物迅速排出，增强反刍兽瘤胃的反刍机能。 大剂量引起肌束震颤乃至麻痹。,治疗：用于治疗瘤胃弛缓、肠便秘、胃肠积食、分娩时与分娩后子宫弛缓、胎衣不下及子宫蓄脓等。 注意：禁用于老年、瘦弱、妊娠、心肺疾患；勿肌肉、静脉注射；为避免不良反应，一次剂量分2-3次注射，每次间隔30分钟,节后拟胆碱药： 毛果芸香碱（Pilocarpine） M样作用，对腺体（唾液腺、泪腺、支气管腺胃肠腺体、胰腺、汗腺）和平滑肌有强烈兴奋作用。对心血管系统影响较小。 大剂量时也出现N样作用。 对眼部作用明显，使瞳孔缩小（兴奋虹膜括约肌上M受体，使虹膜括约肌收缩），降低眼内压。,治疗：用于大动物的不全阻塞性肠便秘、前胃弛缓、瘤胃不全麻痹、猪食道梗塞等，虹膜炎。 注意：老、弱、妊娠、心肺疾患畜，便秘后期，完全阻塞者，禁用。,抗胆碱酯酶药（anticholinesterase drugs）：能与胆碱酯酶 （cholinesterase，ChE）结合，使其丧失活性，不能水解Ach的药物。,抗胆碱酯酶药 新斯的明（neostigmine, proserine) 药理作用： M、N样作用：对骨骼肌作用最强，对胃肠道和膀胱平滑肌作用较强。对中枢作用不明显。本品选择性高，毒性低。,治疗：重症肌无力；箭毒中毒；术后腹气胀或尿潴留；牛、羊前胃弛缓或马肠道弛缓；子宫收缩无力和胎衣不下； 注意：机械性肠梗阻/麻痹、痉挛疝、孕畜., 抗胆碱药 抗胆碱药(anticholinergic drugs)又称胆碱受体阻断药。 分类 M胆碱受体阻